Działania niepożądane lenalidomidu – szczegółowa analiza kliniczna

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu wymaga szczególnej uwagi ze strony personelu medycznego ze względu na możliwość wystąpienia szeregu działań niepożądanych, które mogą istotnie wpływać na stan kliniczny pacjenta oraz jakość życia. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę działań niepożądanych związanych ze stosowaniem lenalidomidu w różnych wskazaniach klinicznych.¹

Profil bezpieczeństwa w szpiczaku mnogim

Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po ASCT

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po przeszczepieniu autologicznych komórek macierzystych (ASCT) otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem odnotowano szereg ciężkich działań niepożądanych. W badaniu CALGB 100104 określono działania niepożądane obejmujące zarówno zdarzenia po HDM/ASCT, jak i z okresu leczenia podtrzymującego, natomiast w badaniu IFM 2005-02 uwzględniono wyłącznie okres leczenia podtrzymującego.²

Ciężkie działania niepożądane, które obserwowano częściej (≥ 5%) podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym w porównaniu do placebo, obejmowały:³

• Zapalenie płuc (10,6% – złożony termin) w badaniu IFM 2005-02
• Zakażenie płuc (9,4% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego) w badaniu CALGB 100104

W badaniu IFM 2005-02 działania niepożądane obserwowane częściej w grupie lenalidomidu niż placebo obejmowały:⁴

• Neutropenię (60,8%)
• Zapalenie oskrzeli (47,4%)
• Biegunkę (38,9%)
• Zapalenie jamy nosowo-gardłowej (34,8%)
• Skurcze mięśni (33,4%)
• Leukopenię (31,7%)
• Astenię (29,7%)
• Kaszel (27,3%)
• Trombocytopenię (23,5%)
• Zapalenie żołądka i jelit (22,5%)
• Gorączkę (20,5%)

Z kolei w badaniu CALGB 100104 działania niepożądane obserwowane częściej podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż przy stosowaniu placebo obejmowały:⁵

• Neutropenię (79,0%, z czego 71,9% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)
• Trombocytopenię (72,3%, z czego 61,6% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)
• Biegunkę (54,5%, z czego 46,4% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)
• Wysypkę (31,7%, z czego 25,0% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)
• Zakażenia górnych dróg oddechowych (26,8%)
• Zmęczenie (22,8%, z czego 17,9% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)
• Leukopenię (22,8%, z czego 18,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)
• Niedokrwistość (21,0%, z czego 13,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego)

Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim leczeni lenalidomidem w skojarzeniu

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (RVd), którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, ciężkie działania niepożądane obserwowane częściej (≥ 5%) niż w przypadku stosowania lenalidomidu z deksametazonem (Rd) obejmowały:⁶

• Niedociśnienie tętnicze (6,5%)
• Zakażenie płuc (5,7%)
• Odwodnienie (5,0%)

W tej samej grupie pacjentów, do działań niepożądanych obserwowanych częściej podczas stosowania schematu RVd w porównaniu do schematu Rd należały:⁷

• Zmęczenie (73,7%)
• Neuropatia obwodowa (71,8%)
• Trombocytopenia (57,6%)
• Zaparcie (56,1%)
• Hipokalcemia (50,0%)

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z niskimi dawkami deksametazonu (Rd i Rd18), którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, ciężkie działania niepożądane obserwowane częściej (≥ 5%) niż przy stosowaniu melfalanu, prednizonu i talidomidu (MPT) obejmowały:⁸

• Zapalenie płuc (9,8%)
• Niewydolność nerek (włączając postać ostrą) (6,3%)

Działania niepożądane obserwowane częściej w grupach Rd lub Rd18 niż w grupie MPT to:⁹

• Biegunka (45,5%)
• Zmęczenie (32,8%)
• Ból pleców (32,0%)
• Astenia (28,2%)
• Zaburzenia snu (27,6%)
• Wysypka (24,3%)
• Osłabione łaknienie (23,1%)
• Kaszel (22,7%)
• Gorączka (21,4%)
• Skurcze mięśni (20,5%)

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (MPR), którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, ciężkie działania niepożądane obserwowane częściej (≥ 5%) w schematach MPR+R lub MPR+p, niż MPp+p obejmowały:¹⁰

• Gorączkę neutropeniczną (6,0%)
• Niedokrwistość (5,3%)

Działania niepożądane obserwowane częściej w grupach MPR+R lub MPR+p niż w grupie MPp+p obejmowały:¹¹

• Neutropenię (83,3%)
• Niedokrwistość (70,7%)
• Trombocytopenię (70,0%)
• Leukopenię (38,8%)
• Zaparcia (34,0%)
• Biegunkę (33,3%)
• Wysypkę (28,9%)
• Gorączkę (27,0%)
• Obrzęk obwodowy (25,0%)
• Kaszel (24,0%)
• Zmniejszone łaknienie (23,7%)
• Astenię (22,0%)

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim po co najmniej jednym schemacie leczenia

W badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy zostali poddani wcześniej co najmniej jednemu schematowi leczenia, najcięższymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi częściej w grupie leczonej lenalidomidem z deksametazonem (Len/Dex) w porównaniu do placebo z deksametazonem były:¹²

• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)
• Neutropenia 4. stopnia

Działania niepożądane, które występowały z większą częstością w związku z podawaniem lenalidomidu i deksametazonu, w porównaniu do placebo i deksametazonu w badaniach MM-009 oraz MM-010 obejmowały:¹³

• Zmęczenie (43,9%)
• Neutropenię (42,2%)
• Zaparcie (40,5%)
• Biegunkę (38,5%)
• Kurcze mięśni (33,4%)
• Niedokrwistość (31,4%)
• Trombocytopenię (21,5%)
• Wysypkę (21,2%)

Profil bezpieczeństwa w zespołach mielodysplastycznych

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi opiera się na danych od 286 pacjentów uczestniczących w badaniach fazy II i III. Większość działań niepożądanych występowała podczas pierwszych 16 tygodni leczenia.¹⁴

Ciężkie działania niepożądane w tej grupie pacjentów obejmowały:¹⁵

• Żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)
• Neutropenię 3 lub 4 stopnia
• Gorączkę neutropeniczną
• Trombocytopenię 3 lub 4 stopnia

Najczęściej obserwowane działania niepożądane, które występowały częściej w grupach przyjmujących lenalidomid w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniu fazy III to:¹⁶

• Neutropenia (76,8%)
• Trombocytopenia (46,4%)
• Biegunka (34,8%)
• Świąd (25,4%)
• Zaparcia (19,6%)
• Nudności (19,6%)
• Wysypka (18,1%)
• Zmęczenie (18,1%)
• Skurcze mięśni (16,7%)

Profil bezpieczeństwa w chłoniaku z komórek płaszcza

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza opiera się na danych od 254 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu fazy II MCL-002 z grupą kontrolną oraz danych z badania uzupełniającego MCL-001.¹⁷

Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu MCL-002 obserwowano z większą częstością (z różnicą co najmniej 2 punktów procentowych) w grupie otrzymującej lenalidomid, w porównaniu do grupy kontrolnej, to:¹⁸

• Neutropenia (3,6%)
• Zatorowość płucna (3,6%)
• Biegunka (3,6%)

Najczęściej obserwowane działania niepożądane, które w badaniu MCL-002 występowały częściej w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do grupy kontrolnej, to:¹⁹

• Neutropenia (50,9%)
• Niedokrwistość (28,7%)
• Biegunka (22,8%)
• Zmęczenie (21,0%)
• Zaparcie (17,4%)
• Gorączka (16,8%)
• Wysypka (w tym alergiczne zapalenie skóry) (16,2%)

W badaniu MCL-002 wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni), szczególnie u pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia. Odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (39,5%) oraz 6/28 (21%).²⁰

Profil bezpieczeństwa w chłoniaku grudkowym

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym opiera się na danych od 294 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu fazy III NHL-007 z grupą kontrolną oraz danych z badania uzupełniającego NHL-008.²¹

Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu NHL-007 obserwowano najczęściej (z różnicą co najmniej 1 punktu procentowego) w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą otrzymującą schemat placebo/rytuksymab, to:²²

• Gorączka neutropeniczna (2,7%)
• Zatorowość płucna (2,7%)
• Zapalenie płuc (2,7%)

Działania niepożądane obserwowane częściej w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab niż w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab w badaniu NHL-007 (z różnicą częstości między grupami wynoszącą co najmniej 2%) to:²³

• Neutropenia (58,2%)
• Biegunka (30,8%)
• Leukopenia (28,8%)
• Zaparcie (21,9%)
• Kaszel (21,9%)
• Zmęczenie (21,9%)

Tabela działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych lenalidomidu wraz z częstością występowania i nasileniem. Dane te są kluczowe dla właściwego monitorowania pacjentów i wczesnego rozpoznawania potencjalnych powikłań leczenia.<sup data-drug="Lenalidomide Gedeon Richter" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych lenalidomidem zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (24

Szczególne ostrzeżenia dotyczące działań niepożądanych

Szczególną uwagę należy zwrócić na ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, która stanowi poważne zagrożenie u pacjentów stosujących lenalidomid. Konieczne jest wdrożenie odpowiedniej profilaktyki przeciwzakrzepowej, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka.²⁵

Istotnym ryzykiem jest także rozwój neutropenii, która może prowadzić do zwiększonej podatności na zakażenia. W przypadku wystąpienia neutropenii 3 lub 4 stopnia często konieczne jest zmniejszenie dawki lub czasowe przerwanie leczenia. Należy regularnie monitorować morfologię krwi, szczególnie w początkowym okresie terapii.²⁶

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza z dużym rozmiarem guza występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu. W badaniu MCL-002 w ciągu 20 tygodni odnotowano 20% wczesnych zgonów w grupie leczonej lenalidomidem, w porównaniu do 7% w grupie kontrolnej. Duży rozmiar guza zdefiniowano jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ≥ 5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥ 3 cm.²⁷

Podczas terapii należy zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia reakcji skórnych, które mogą obejmować wysypkę, świąd oraz alergiczne zapalenie skóry. Objawy te są częste u pacjentów leczonych lenalidomidem i mogą wymagać leczenia objawowego lub modyfikacji dawki leku.²⁸

Pacjenci powinni być również monitorowani pod kątem zaburzeń żołądkowo-jelitowych, w szczególności biegunki, która może prowadzić do odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych. W przypadku ciężkiej biegunki konieczne może być leczenie wspomagające i modyfikacja dawki lenalidomidu.²⁹