Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid charakteryzuje się określonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego zachowanie w organizmie po podaniu. Lek posiada asymetryczny atom węgla, co umożliwia występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) oraz R(+). Produkt jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna, w której względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Pod względem rozpuszczalności lenalidomid wykazuje najlepszą rozpuszczalność w 0,1 N roztworze HCl, choć rozpuszcza się również w rozpuszczalnikach organicznych¹.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lenalidomid jest szybko wchłaniany u zdrowych ochotników, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C_max) w czasie od 0,5 do 2 godzin. Badania wykazały, że zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości C_max i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do wzrostu dawki. Ważną cechą lenalidomidu jest brak znaczącej kumulacji produktu leczniczego przy wielokrotnym dawkowaniu².

Pokarm wpływa na wchłanianie lenalidomidu. U zdrowych ochotników równoczesne spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych powoduje obniżenie wchłaniania leku, skutkując około 20% obniżeniem AUC i 50% obniżeniem wartości C_max w osoczu. Jednak biorąc pod uwagę, że w głównych badaniach rejestracyjnych lenalidomid podawano bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu, produkt może być stosowany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od niego³.

Badania populacyjne farmakokinetyczne potwierdziły, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest zbliżona u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM), zespołami mielodysplastycznymi (MDS) i chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL)⁴.

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach in vitro wiązanie (¹⁴C)-lenalidomidu z białkami osocza wynosiło średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników⁵.

Istotną informacją kliniczną jest obecność lenalidomidu w spermie ludzkiej (<0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę. Lek staje się niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia jego przyjmowania⁶.

Metabolizm i eliminacja

Wyniki badań in vitro dotyczących metabolizmu wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Ta cecha minimalizuje ryzyko metabolicznych interakcji z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450. Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie ma działania hamującego na enzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A czy UGT1A1, co znacząco ogranicza prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tych enzymów⁷.

Badania transporterów wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla licznych białek transportowych, w tym: BCRP (białko oporności raka piersi), transporterów MRP1, MRP2 i MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1), transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2. Ponadto, lenalidomid nie ma działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2⁸.

Lenalidomid jest w niewielkim stopniu metabolizowany, ponieważ 82% dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity hydroksylenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio jedynie 4,59% i 1,83% wydalonej dawki⁹.

Główną drogą eliminacji lenalidomidu jest wydalanie nerkowe. Udział wydalania nerkowego w wydalaniu całkowitym wynosi 90%, natomiast 4% leku wydalane jest z kałem. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na aktywny proces wydalania, przynajmniej częściowy¹⁰.

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godziny u zdrowych ochotników (zakres dawek 5-25 mg/dobę) oraz mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi czy chłoniakiem z komórek płaszcza¹¹.

Czynniki wpływające na farmakokinetykę lenalidomidu

Wpływ wieku

Choć nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych mających na celu ocenę farmakokinetyki lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, to badania populacyjne obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku. Jednak ze względu na częstsze występowanie zaburzeń czynności nerek u osób starszych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz monitorowanie czynności nerek w tej grupie pacjentów¹².

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne lenalidomidu u osób z zaburzeniami czynności nerek związanymi z chorobami innymi niż nowotwory. W badaniach wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek: pomiar klirensu kreatyniny w moczu w ciągu 24 godzin oraz szacunkowy klirens kreatyniny obliczany według wzoru Cockcrofta-Gaulta¹³.

Wyniki tych badań wskazują na istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

• Wraz z pogorszeniem czynności nerek (<50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC¹⁴
• AUC było większe około 2,5-, 4- lub 5-krotnie odpowiednio u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i z chorobą nerek w fazie końcowej, w porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek¹⁵
• Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek <50 ml/min¹⁶

Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość C_max jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% produktu leczniczego¹⁷.

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Do badań populacyjnych dotyczących farmakokinetyki włączono osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wyniki wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Należy zaznaczyć, że brakuje danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby¹⁸.

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne farmakokinetyczne wykazały, że takie czynniki jak masa ciała (33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne czy chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów¹⁹.