Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Zgodnie z wynikami przedklinicznych badań, lenalidomid wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania klinicznego ze względu na udokumentowane działania teratogenne, toksyczność wielonarządową oraz potencjalne działania niepożądane w zakresie układu krwiotwórczego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych tego związku.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej, minimalne dawki letalne lenalidomidu po podaniu doustnym przekraczały 2000 mg/kg/dobę u gryzoni, co wskazuje na stosunkowo niską toksyczność ostrą substancji. ^{2000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>2}

Toksyczność przewlekła

Badania na szczurach

W badaniach toksyczności przewlekłej na szczurach, przy wielokrotnym podawaniu doustnym lenalidomidu w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni, zaobserwowano istotne działania niepożądane na nerki. We wszystkich grupach dawkowych wystąpiło odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych, przy czym efekt ten był bardziej nasilony u samic.³ Poziom dawkowania, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL), ustalono poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie wyższą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁴

Badania na małpach

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzone na małpach wykazały znacznie większą wrażliwość tego gatunku na lenalidomid w porównaniu do gryzoni. Wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do poważnych następstw, w tym:⁵

• śmiertelności zwierząt
• znacznej utraty masy ciała
• zmniejszenia liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
• krwotoków wielonarządowych
• zapalenia przewodu pokarmowego
• atrofii układu chłonnego i szpiku kostnego

Przy niższych dawkach (1 i 2 mg/kg/dobę) podawanych przez okres do 1 roku obserwowano łagodniejsze, ale nadal istotne klinicznie zmiany:⁶

• odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
• atrofię grasicy

Dawka 1 mg/kg/dobę powodowała łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych i odpowiadała w przybliżeniu tej samej ekspozycji, co dawka stosowana u ludzi, przy porównaniu wartości AUC.⁷

Mutagenność i karcynogenność

Przeprowadzono szereg badań mutagenności zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Badania in vitro obejmowały:⁸

• testy mutacji bakteryjnych
• badania na limfocytach ludzkich
• testy na komórkach chłoniaka myszy
• badania transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

W warunkach in vivo przeprowadzono test mikrojąderek komórkowych u szczura. Wyniki tych badań wykazały brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.⁹

Warto odnotować, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, co stanowi pewne ograniczenie dostępnych danych przedklinicznych.¹⁰

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Badania na małpach – teratogenność

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego u małp, którym podawano lenalidomid w zakresie dawek od 0,5 do 4 mg/kg/dobę, dostarczyły istotnych dowodów na działanie teratogenne substancji. Zaobserwowano liczne wady wrodzone u potomstwa samic, którym podawano związek w trakcie ciąży, w tym:¹¹

• atrezję odbytu
• różnorodne wady wrodzone kończyn górnych i dolnych:
  • kończyny zgięte
  • kończyny skrócone
  • kończyny wadliwie rozwinięte
  • brak rotacji kończyn z/lub bez części kończyny
  • oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Ponadto u pojedynczych płodów obserwowano różnorodne efekty toksyczne dotyczące narządów wewnętrznych:¹²

• odbarwienie narządów
• czerwone ogniska na różnych narządach
• obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• mały pęcherzyk żółciowy
• wadliwie rozwinięta przepona

Badania na królikach – toksyczność rozwojowa

Przeprowadzono również badania toksyczności rozwojowej na królikach, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. W tych badaniach zaobserwowano następujące nieprawidłowości u płodów:¹³

• brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę (efekt zależny od wielkości dawki)
• przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę

Chociaż powyższe działania obserwowano przy dawkach toksycznych dla samic, mogą one być również wynikiem bezpośredniego działania lenalidomidu na płód. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę stwierdzono również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.¹⁴

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu wskazują na kilka istotnych obszarów ryzyka klinicznego:¹⁵

1. Znaczące działanie teratogenne – udokumentowane w badaniach na małpach i królikach, wskazujące na bezwzględną konieczność zapobiegania ekspozycji płodu na lenalidomid u ludzi
2. Toksyczność hematologiczna – zmniejszenie liczby elementów morfotycznych krwi, zmiany w szpiku kostnym i układzie limfatycznym
3. Toksyczność nerkowa – mineralizacja miedniczek nerkowych u szczurów
4. Toksyczność wielonarządowa – przy wyższych dawkach

Brak danych z badań karcynogenności stanowi pewne ograniczenie w pełnej ocenie profilu bezpieczeństwa lenalidomidu, jednak dostępne dane z badań mutagenności nie wskazują na potencjał genotoksyczny substancji.¹⁶