Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lenalidomidu

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Lenalidomide Fresenius Kabi należy dokładnie zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych wszystkich leków stosowanych w skojarzeniu. Poniższe ostrzeżenia wymagają szczególnej uwagi lekarzy przepisujących ten lek ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane.¹

Ostrzeżenie dotyczące teratogenności i program zapobiegania ciąży

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, który jest znaną substancją teratogenną powodującą ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Badania na małpach wykazały, że lenalidomid wywołuje wady wrodzone podobne do tych obserwowanych po talidomidzie, dlatego należy oczekiwać występowania działania teratogennego u ludzi.²

Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę.³

Kryteria określające kobiety niemogące zajść w ciążę

Pacjentkę lub partnerkę pacjenta uznaje się za mogącą zajść w ciążę, chyba że spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów:⁴

• wiek ≥50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)
• przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa
• uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia
• genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy

Poradnictwo dotyczące zapobiegania ciąży

Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, jeśli nie zostaną spełnione wszystkie z poniższych warunków:⁵

• pacjentka rozumie oczekiwane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka
• pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia
• nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji
• pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji
• pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę
• pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego
• pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów
• pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu

Zalecenia dla mężczyzn przyjmujących lenalidomid

Dane farmakokinetyczne wykazały, że lenalidomid występuje w nasieniu ludzkim w skrajnie małym stężeniu podczas leczenia i jest niewykrywalny w nasieniu po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę szczególne populacje z wydłużonym czasem wydalania (np. w przypadku zaburzeń czynności nerek), wszyscy mężczyźni przyjmujący lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:⁶

• rozumieć oczekiwane ryzyko teratogenności produktu leczniczego w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę
• rozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet jeżeli mężczyzna w przeszłości poddał się zabiegowi wazektomii) w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni od podania ostatniej dawki i (lub) zakończenia leczenia
• rozumieć, że jeżeli partnerka zajdzie w ciążę w czasie, kiedy mężczyzna przyjmuje Lenalidomide Fresenius Kabi lub w krótkim czasie po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego, mężczyzna powinien jak najszybciej poinformować o tym fakcie swojego lekarza prowadzącego, oraz zaleca się, by partnerka została skierowana do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w zakresie teratologii, w celu przeprowadzenia badań oraz uzyskania porady

Antykoncepcja u kobiet mogących zajść w ciążę

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem i nawet w przypadku przerwy w stosowaniu produktu leczniczego, jeśli pacjentka nie zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc.⁷

Do zalecanych skutecznych metod antykoncepcji należą:⁸

• implanty
• system terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel
• octan medroksyprogesteronu w postaci depot
• sterylizacja przez podwiązanie jajowodów
• pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii; wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami nasienia
• pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel)

Uwaga: Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid w terapii skojarzonej i w mniejszym stopniu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza, stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane. Jeśli pacjentka aktualnie stosuje dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej.⁹

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy również pamiętać, że jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych.¹⁰

Implanty i systemy terapeutyczne domaciczne uwalniające lewonorgestrel wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnym krwawieniem z pochwy. Należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią.¹¹

Zwykle nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentów z neutropenią lub trombocytopenią.¹²

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę konieczne jest wykonywanie testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml pod nadzorem personelu medycznego zgodnie z poniższymi zaleceniami. Wymóg ten dotyczy również kobiet praktykujących bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną.¹³

Przed rozpoczęciem leczenia: Test ciążowy należy przeprowadzić pod nadzorem lekarza podczas wizyty, w trakcie której przepisywany jest lenalidomid, lub w ciągu 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży podczas rozpoczynania terapii.¹⁴

Obserwacja i zakończenie leczenia: Test ciążowy pod nadzorem personelu medycznego musi być powtarzany przynajmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy ciążowe należy wykonywać w dniu wizyty, podczas której przepisano produkt leczniczy, lub 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego produkt leczniczy.¹⁵

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjentów należy poinformować, aby nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innej osobie oraz aby zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia, w celu ich bezpiecznego usunięcia.¹⁶

Podczas leczenia lenalidomidem (w tym w trakcie przerw w dawkowaniu) oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie powinien oddawać krwi ani nasienia.¹⁷

Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki.¹⁸

Materiały edukacyjne, ograniczenia w zakresie przepisywania oraz wydawania produktu leczniczego

W celu wsparcia pacjentów w uniknięciu ekspozycji płodu na lenalidomid, podmiot odpowiedzialny dostarczy materiały edukacyjne dla pracowników ochrony zdrowia podkreślające ostrzeżenia dotyczące oczekiwanej teratogenności lenalidomidu, zawierające porady na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia oraz wskazówki dotyczące konieczności wykonywania testów ciążowych.¹⁹

Lekarz przepisujący lek musi poinformować pacjentów o znanym zagrożeniu teratogennym oraz o ścisłych zasadach dotyczących zapobiegania ciąży określonych w Programie Zapobiegania Ciąży, a także przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną, kartę pacjenta i/lub równoważne narzędzie zgodne z wdrożonym krajowym systemem kart pacjentów.²⁰

Krajowy system kontrolowanej dystrybucji został wprowadzony w porozumieniu z władzami krajowymi i obejmuje wykorzystanie kart pacjenta i/lub równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i/lub wydawania produktu oraz zbierania szczegółowych danych związanych ze wskazaniem, mając na celu dokładne kontrolowanie wykorzystania produktu poza wskazaniami na terenie danego kraju.²¹

Idealnie, test ciążowy, wystawienie recepty i wydanie produktu powinny mieć miejsce tego samego dnia. Wydanie produktu kobietom mogącym zajść w ciążę powinno nastąpić w ciągu 7 dni od wystawienia recepty, po przeprowadzeniu nadzorowanego przez pracownika ochrony zdrowia testu ciążowego z wynikiem negatywnym.²²

Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać produkt maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, zgodnie ze schematami dawkowania w zarejestrowanych wskazaniach, natomiast wszystkim pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia.²³

Powikłania sercowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe

Ryzyko zawału mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego, szczególnie u tych ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia u pacjentów stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni zostać poddani dokładnej obserwacji, oraz należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich możliwych do modyfikacji czynników ryzyka (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).²⁴

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) jest podwyższone w związku ze stosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Obserwowano mniejsze ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem.²⁵

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza, leczenie lenalidomidem w monoterapii było związane z mniejszym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej) w porównaniu do pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu.²⁶

Choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic

Ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest podwyższone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Obserwowano mniejsze ryzyko w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. Częstość występowania choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic była mniejsza u pacjentów leczonych lenalidomidem w monoterapii niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu.²⁷

Postępowanie u pacjentów z ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych

Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni być poddani dokładnej obserwacji. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich możliwych do modyfikacji czynników ryzyka (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).²⁸

Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy u pacjentów. Z tego względu czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid i deksametazon. Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę.²⁹

Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali się do lekarza, jeśli zaobserwują następujące objawy: duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki nóg lub ramion.³⁰

Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję dotyczącą profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie czynników ryzyka u danego pacjenta.³¹

Jeżeli u pacjenta występują jakiekolwiek epizody choroby zakrzepowo-zatorowej, należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu pacjenta w terapii przeciwzakrzepowej i po opanowaniu wszelkich objawów choroby zakrzepowo-zatorowej, zgodnie z oceną ryzyka i potencjalnych korzyści, można ponownie podjąć leczenie lenalidomidem w pierwotnej dawce. Pacjent podczas leczenia lenalidomidem powinien kontynuować terapię przeciwzakrzepową.³²

Nadciśnienie płucne

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, w tym przypadki zakończone zgonem. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy badać pacjentów w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego.³³

Hematologiczne działania niepożądane

Neutropenia i trombocytopenia

Głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę lenalidomidu są neutropenia i trombocytopenia. W celu kontrolowania cytopenii należy wykonywać oznaczenia morfologii krwi obejmujące:³⁴

• liczbę krwinek białych z rozmazem
• liczbę płytek krwi
• stężenie hemoglobiny
• hematokryt

Oznaczenia te należy wykonywać z następującą częstotliwością:³⁵

• przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem
• co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia
• następnie co miesiąc

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza badania kontrolne należy przeprowadzać co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu.³⁶

U pacjentów z chłoniakiem grudkowym badania kontrolne należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni), co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu.³⁷

Konieczne może być przerwanie podawania produktu leczniczego i/lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).³⁸

W przypadku wystąpienia neutropenii, lekarz powinien rozważyć w leczeniu pacjenta zastosowanie czynników wzrostu. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki.³⁹

Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienie z nosa, szczególnie w przypadku jednoczesnego podawania leków, mogących wywoływać krwawienie (patrz punkt 4.8 Zaburzenia krwotoczne).⁴⁰

Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania lenalidomidu z innymi produktami leczniczymi o działaniu mielosupresyjnym.⁴¹