Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid jest związkiem posiadającym asymetryczny atom węgla, co warunkuje występowanie dwóch czynnych optycznie postaci: S(-) i R(+). Produkt leczniczy jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna, w której względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, jednak najlepiej rozpuszcza się w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie 0,5 do 2 godzin po przyjęciu. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, obserwuje się proporcjonalny wzrost wartości Cmax oraz pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wraz ze zwiększeniem dawki. Wielokrotne podawanie leku nie powoduje jego znaczącej kumulacji w organizmie.²

Wchłanianie lenalidomidu podlega wpływowi pokarmu. Równoczesne spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i posiłków wysokokalorycznych u zdrowych ochotników zmniejsza wchłanianie leku, powodując około 20% obniżenie AUC oraz 50% obniżenie Cmax w osoczu. Mimo to, w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych dla celów rejestracyjnych, lenalidomid podawano bez uwzględnienia przyjmowania pokarmów. W związku z tym, produkt leczniczy może być stosowany zarówno podczas posiłków, jak i niezależnie od nich.³

Na podstawie badań farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, z zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Wiązanie lenalidomidu z białkami osocza in vitro jest stosunkowo niskie. W badaniach z użyciem znakowanego izotopowo (14C)-lenalidomidu stopień wiązania wynosił średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid przenika do nasienia ludzkiego w bardzo niewielkim stopniu (<0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę i jest niewykrywalny w nasieniu zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.⁵

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro metabolizmu lenalidomidu u ludzi wskazują, że związek ten nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Sugeruje to, że podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno prowadzić do metabolicznych interakcji. Ponadto, wyniki badań in vitro wykazały, że lenalidomid nie ma działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co czyni wystąpienie jakichkolwiek klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu oraz substratów tych enzymów mało prawdopodobnym.⁶

Badania in vitro wykazały również, że lenalidomid nie jest substratem dla białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2 oraz MRP3), transporterów anionów organicznych (OAT1 oraz OAT3), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1), transporterów kationów organicznych (OCT1 oraz OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1) oraz transporterów kationów organicznych (OCTN1 i OCTN2). Co więcej, lenalidomid nie hamuje działania pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁷

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w wydalaniu całkowitym wynosi 90%, podczas gdy 4% lenalidomidu eliminowane jest z kałem. Substancja jest metabolizowana w niewielkim zakresie, gdyż 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem. Hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że przynajmniej częściowo jest on wydalany aktywnie.⁸

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godziny u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza okres półtrwania mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku. Do analiz farmakokinetyki populacyjnej włączono osoby w wieku od 39 do 85 lat. Wyniki tych badań wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu nie zmienia się istotnie z wiekiem. Jednakże, ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz kontrolowanie czynności nerek.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetykę lenalidomidu oceniono u osób z zaburzeniami czynności nerek niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi. W badaniu wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek: pomiar klirensu kreatyniny w moczu w ciągu 24 godzin oraz oszacowanie klirensu kreatyniny za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki wykazały, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (<50 mL/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC.¹¹

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz z chorobą nerek w fazie końcowej wartość AUC była odpowiednio około 2,5-, 4- lub 5-krotnie większa w porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 mL/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek <50 mL/min.¹²

Warto podkreślić, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cmax była podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% leku.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Do analiz farmakokinetyki populacyjnej włączono osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST >GGN). Badania wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że masa ciała (zakres 33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹⁵

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych