Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lenalidomidu

Dane przedkliniczne dla produktu leczniczego Lenalidomide Fresenius Kabi obejmują szereg badań oceniających toksyczność rozwojową, ostrą i przewlekłą toksyczność, potencjał mutagenny oraz wpływ na narządy i tkanki w modelach zwierzęcych. Badania te dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa lenalidomidu przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi.¹

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

W badaniach nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzonych u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę, wykazano, że substancja powoduje liczne zewnętrzne wady wrodzone. Obserwowano atrezję odbytu oraz wady kończyn górnych i dolnych, takie jak kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte, o braku rotacji i/lub z częściowym brakiem elementów kończyny, a także oligo- i/lub polidaktylię.²

U pojedynczych płodów małp odnotowano również różnorodne zmiany w obrębie narządów wewnętrznych, w tym:

• Odbarwienia różnych narządów
• Czerwone ogniska zlokalizowane na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

³

Dodatkowe badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono u królików, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano brak płata środkowego płuc z zależnością od wielkości dawki, a przy dawce 20 mg/kg/dobę stwierdzono przemieszczenie nerek. Pomimo że efekty te występowały przy dawkach toksycznych dla matek, mogą być one bezpośrednio związane z działaniem lenalidomidu na rozwój płodu. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę odnotowano również zmiany w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁴

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid charakteryzuje się niską toksycznością ostrą. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni wynosiły powyżej 2000 mg/kg/dobę, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa w kontekście stosowanych dawek terapeutycznych.⁵

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów, którym doustnie podawano lenalidomid w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni, zaobserwowano odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach. Efekt ten był bardziej nasilony u samic. Poziom NOAEL (poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) określono jako niższy niż 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25 razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁶

W badaniach na małpach, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni, obserwowano poważne działania niepożądane prowadzące do śmiertelności i znacznej toksyczności. Efekty te obejmowały:

• Znaczną utratę masy ciała
• Zmniejszenie liczby krwinek białych
• Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych
• Zmniejszenie liczby płytek krwi
• Krwotok wielonarządowy
• Zapalenie przewodu pokarmowego
• Atrofię układu chłonnego
• Atrofię szpiku kostnego

⁷

Przy niższych dawkach, wynoszących 1 i 2 mg/kg/dobę podawanych małpom przez okres do 1 roku, zaobserwowano odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Przy dawce 1 mg/kg/dobę, odpowiadającej w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi (na podstawie porównania wartości AUC), odnotowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych.⁸

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Przeprowadzono szereg badań mutagenności zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Testy in vitro obejmowały:

• Badania mutacji bakterii
• Badania na limfocytach ludzkich
• Badania na komórkach chłoniaka myszy
• Badania transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

⁹

Badania in vivo obejmowały test mikrojądrowy na komórkach szczura. Wszystkie przeprowadzone testy wykazały brak działania mutagennego lenalidomidu na poziomie genowym i chromosomalnym.¹⁰

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, które mogłyby dostarczyć informacji o potencjalnym działaniu rakotwórczym tej substancji w warunkach długotrwałej ekspozycji.¹¹