Właściwości farmakodynamiczne
Lenalidomide Fresenius Kabi 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Lenalidomide

Lenalidomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki o działaniu immunosupresyjnym i jest klasyfikowany według kodu ATC jako L04AX04. Substancja ta wykazuje złożony mechanizm działania, obejmujący efekty przeciwnowotworowe, immunomodulacyjne, antyangiogenne oraz proerytropoetyczne.¹

Molekularny mechanizm działania

Lenalidomid działa poprzez bezpośrednie wiązanie się z białkiem cereblon, które stanowi składową kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna. Ten kompleks zawiera również białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). W komórkach hematopoetycznych lenalidomid po związaniu z cereblonem rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros, będące czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. Proces ten prowadzi do ubikwitynacji tych białek, a następnie ich degradacji, co skutkuje bezpośrednim działaniem cytotoksycznym oraz efektem immunomodulacyjnym.²

Efekty przeciwnowotworowe

Lenalidomid wykazuje złożone działanie przeciwnowotworowe, które obejmuje:

• Hamowanie proliferacji komórek nowotworowych – szczególnie efektywne w przypadku niektórych nowotworowych komórek hematopoetycznych, w tym komórek szpiczaka mnogiego, komórek chłoniaka grudkowego oraz komórek z delecjami w obrębie chromosomu 5.
• Indukowanie apoptozy w komórkach nowotworowych – prowadzi do programowanej śmierci komórkowej w określonych liniach komórek nowotworowych.
• Selektywne działanie w zespołach mielodysplastycznych z delecją 5q – lenalidomid wybiórczo hamuje aktywność nieprawidłowego klonu komórkowego, nasilając apoptozę komórek posiadających delecję 5q.

³

Efekty immunomodulacyjne

Działanie immunomodulacyjne lenalidomidu przejawia się poprzez:

• Zwiększanie odporności zależnej od komórek T oraz komórek typu Natural Killer (NK)
• Zwiększanie liczebności komórek NK, T i NKT (Natural Killer T), co prowadzi do wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej organizmu przeciwko komórkom nowotworowym
• Wzmacnianie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC – antibody-dependent cell cytotoxicity) w przypadku stosowania w skojarzeniu z rytuksymabem
• Nasilanie bezpośredniej apoptozy guza w komórkach nowotworowych chłoniaka grudkowego przy łącznym podawaniu z rytuksymabem

⁴

Dodatkowe mechanizmy działania

Oprócz głównych efektów przeciwnowotworowych i immunomodulacyjnych, lenalidomid wykazuje również:

• Działanie antyangiogenne – hamuje migrację i adhezję komórek śródbłonka oraz tworzenie mikronaczyń, co prowadzi do zahamowania angiogenezy i ograniczenia unaczynienia guzów nowotworowych
• Właściwości proerytropoetyczne – zwiększa wytwarzanie hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+, co może mieć znaczenie w leczeniu niedokrwistości
• Działanie przeciwzapalne – hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych (m.in. TNF-α i IL-6) przez monocyty, co przyczynia się do modulacji mikrośrodowiska nowotworowego

⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i profil bezpieczeństwa lenalidomidu zostały kompleksowo przebadane w szeregu badań klinicznych obejmujących różne wskazania hematoonkologiczne. Wyniki tych badań stanowią podstawę zastosowania leku w praktyce klinicznej.⁶

Badania kliniczne w szpiczaku mnogim

Program badań klinicznych lenalidomidu w szpiczaku mnogim obejmował:

• Sześć badań klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim
• Dwa badania kliniczne fazy III z udziałem pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim

⁷

Leczenie podtrzymujące lenalidomidem po przeszczepieniu autologicznych komórek macierzystych (ASCT)

Efektywność i bezpieczeństwo lenalidomidu w terapii podtrzymującej oceniano w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:

• CALGB 100104 – wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy III, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w dwóch grupach równoległych z kontrolą placebo
• IFM 2005-02 – wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy III, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w dwóch grupach równoległych z kontrolą placebo

⁸

W badaniu CALGB 100104 uczestniczyli pacjenci w wieku od 18 do 70 lat z aktywnym szpiczakiem mnogim wymagającym leczenia, u których nie wystąpiła wcześniejsza progresja po leczeniu początkowym. Schemat badania obejmował randomizację pacjentów w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid lub placebo w okresie 90-100 dni po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT). Protokół zakładał stosowanie dawki podtrzymującej wynoszącej 10 mg raz na dobę w dniach 1-28 w powtarzanych 28-dniowych cyklach. W przypadku dobrej tolerancji leczenia, po 3 miesiącach dawkę zwiększano do 15 mg raz na dobę. Terapia była kontynuowana do momentu wystąpienia progresji choroby.⁹

Badania w innych wskazaniach hematoonkologicznych

Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu badano również w innych wskazaniach hematoonkologicznych w następujących badaniach klinicznych:

• Jedno badanie kliniczne fazy III i jedno badanie fazy II u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS)
• Jedno badanie kliniczne fazy II u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza
• Jedno badanie fazy III i jedno badanie fazy IIIb u pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL)

¹⁰

W przypadku zespołów mielodysplastycznych szczególne znaczenie ma działanie lenalidomidu wobec pacjentów z delecją 5q, u których lek wybiórczo hamuje aktywność nieprawidłowego klonu komórkowego, nasilając apoptozę komórek z tą aberracją chromosomową.¹¹

W leczeniu chłoniaków istotnym aspektem działania lenalidomidu jest jego zdolność do zwiększania efektywności przeciwciał monoklonalnych. Skojarzenie lenalidomidu z rytuksymabem prowadzi do zwiększenia cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) oraz nasilenia bezpośredniej apoptozy komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego.¹²