Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych lenalidomidu

Lenalidomid jest związkiem posiadającym asymetryczny atom węgla, co umożliwia jego występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Preparat Lenalidomide Fresenius Kabi produkowany jest jako mieszanina racemiczna tych enancjomerów. Pod względem właściwości fizycznych, lenalidomid wykazuje lepszą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, jednak najwyższą rozpuszczalność osiąga w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Proces wchłaniania

Wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym zachodzi szybko, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 0,5-2 godzin od przyjęcia leku. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, obserwuje się proporcjonalny wzrost Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wraz ze zwiększaniem dawki. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do znaczącej kumulacji produktu leczniczego w organizmie. W osoczu względne stężenia poszczególnych enancjomerów wynoszą około 56% dla formy S(-) i 44% dla formy R(+).²

Badania wykazały, że spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych zmniejsza wchłanianie lenalidomidu, prowadząc do około 20% redukcji AUC oraz 50% redukcji Cmax w osoczu. Warto jednak zauważyć, że w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych dla celów rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid podawany był bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. W związku z tym lek może być stosowany zarówno podczas posiłków, jak i niezależnie od nich.³

Badania farmakokinetyczne populacyjne wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów z różnymi wskazaniami klinicznymi, w tym ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja w organizmie

Wiązanie lenalidomidu z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie. W badaniach z użyciem znakowanego izotopowo (14C)-lenalidomidu stopień wiązania wynosił średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid przenika do nasienia ludzkiego w niewielkich ilościach (<0,01% dawki) po podaniu dawki 25 mg/dobę, natomiast po 3 dniach od zakończenia podawania substancji staje się niewykrywalny w nasieniu zdrowego mężczyzny.⁵

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm

Badania in vitro dotyczące metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie podlega metabolizmowi za pośrednictwem enzymów cytochromu P450. W związku z tym, jednoczesne podawanie lenalidomidu z lekami hamującymi te enzymy nie powinno powodować metabolicznych interakcji. Analizy wykazały również, że lenalidomid nie hamuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co minimalizuje ryzyko istotnych klinicznie interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tych enzymów.⁶

W badaniach in vitro wykazano również, że lenalidomid nie jest substratem dla wielu transporterów błonowych, w tym:⁷

• białka oporności raka piersi (BCRP)
• transporterów MRP1, MRP2 i MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej
• transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1)
• transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1
• transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2

Ponadto badania in vitro nie wykazały hamującego działania lenalidomidu na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2, co dodatkowo zmniejsza ryzyko interakcji transporterowych.⁸

Eliminacja

Główną drogą eliminacji lenalidomidu jest wydalanie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w wydalaniu całkowitym wynosi aż 90%, podczas gdy pozostałe 4% leku wydalane jest z kałem. Istotne jest to, że lek jest metabolizowany w niewielkim stopniu – aż 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem. Główne metabolity to hydroksy-lenalidomid (4,59% wydalonej dawki) oraz N-acetylo-lenalidomid (1,83% wydalonej dawki). Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na aktywny proces wydalania leku, przynajmniej częściowo.⁹

Okres półtrwania w osoczu lenalidomidu u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5-25 mg/dobę wynosi około 3 godziny i mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.¹⁰

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych skupiających się na farmakokinetyce lenalidomidu u osób starszych, do badań populacyjnych włączono osoby w wieku od 39 do 85 lat. Wykazały one, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu nie zmienia się znacząco wraz z wiekiem. Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz regularne kontrolowanie czynności nerek u tych pacjentów.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu u osób z zaburzeniami czynności nerek wykazały istotny wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę leku. W badaniach tych oceniano czynność nerek za pomocą dwóch metod: poprzez pomiar klirensu kreatyniny w moczu zbieranym przez 24 godziny oraz szacowanie klirensu kreatyniny przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta.¹²

Wraz z pogorszeniem czynności nerek (<50 mL/min) obserwuje się proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC. W porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, AUC było wyższe:

• około 2,5-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u pacjentów z chorobą nerek w fazie końcowej

Dodatkowo okres półtrwania lenalidomidu ulega wydłużeniu z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 mL/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek <50 mL/min. Co ważne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na proces wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym – wartości Cmax były podobne u osób zdrowych i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹³

W przypadku pacjentów poddawanych hemodializie, około 30% leku zostaje usunięte z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji dializy. Dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawkowania, zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Dane dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Do badań populacyjnych włączono osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16), definiowanymi jako bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × górnej granicy normy (GGN) lub aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) >GGN. Wyniki tych badań wskazują, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a więc nie zmieniają ekspozycji na lek w osoczu. Brak jest jednak danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co stanowi istotne ograniczenie w ocenie wpływu bardziej zaawansowanych dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę lenalidomidu.¹⁵

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne farmakokinetyczne wykazały, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:¹⁶

• masa ciała (w zakresie 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)

Informacje te sugerują, że modyfikacja dawki lenalidomidu w oparciu o te czynniki nie jest konieczna u osób dorosłych.