Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lenalidomidu

Lenalidomid był przedmiotem szeregu badań przedklinicznych na zwierzętach, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa substancji przed jej wprowadzeniem do stosowania klinicznego. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, toksyczności rozwojowej, potencjału mutagennego oraz badania dotyczące wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid charakteryzuje się stosunkowo niską toksycznością ostrą. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni zostały określone na poziomie przekraczającym 2000 mg/kg/dobę, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa w odniesieniu do dawek stosowanych terapeutycznie u ludzi.^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>2}

Toksyczność przewlekła

W ramach badań toksyczności przewlekłej przeprowadzono eksperymenty na szczurach i małpach. U szczurów wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni prowadziło do odwracalnego, zależnego od leczenia zwiększenia mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach, przy czym efekt ten był bardziej wyraźny u samic. Poziom NOAEL (poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25 razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.³

U małp badania toksyczności przewlekłej wykazały bardziej znaczące efekty. Wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do śmiertelności i znacznej toksyczności, objawiającej się:⁴

• Znaczną utratą masy ciała
• Zmniejszeniem liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
• Krwotokami wielonarządowymi
• Zapaleniem przewodu pokarmowego
• Atrofią układu chłonnego i szpiku kostnego

Przy niższych dawkach (1 i 2 mg/kg/dobę) podawanych małpom przez okres do 1 roku obserwowano odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych zaobserwowano przy dawce 1 mg/kg/dobę, która odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi obliczanej przez porównanie wartości AUC.⁵

Toksyczność rozwojowa

Szczególnie istotne wnioski dostarczyły badania nad toksycznością rozwojową przeprowadzone u małp i królików. Badanie u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę w okresie ciąży, wykazało, że substancja ta powoduje szereg zewnętrznych wad wrodzonych u płodów, w tym:⁶

• Atrezję odbytu (zarośnięcie odbytu)
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Brak prawidłowej rotacji kończyn
  • Częściowy brak kończyn
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Ponadto u pojedynczych płodów małp obserwowano różnorodny wpływ na trzewia, w tym:⁷

• Odbarwienie narządów wewnętrznych
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono również u królików, którym podawano lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano brak płata środkowego płuc z zależnością od wielkości dawki, a przy dawce 20 mg/kg/dobę stwierdzono przemieszczenie nerek. Mimo że efekty te występowały przy dawkach toksycznych dla matek, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu. Dodatkowo przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁸

Badania mutagenności i potencjał karcynogenny

Przeprowadzono kompleksowe badania mutagenności lenalidomidu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Badania in vitro obejmowały:⁹

• Testy mutacji bakteryjnych
• Badania na limfocytach ludzkich
• Testy na komórkach chłoniaka myszy
• Badania transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

W warunkach in vivo przeprowadzono testy mikrojądrowe na komórkach szczura. Wszystkie te badania wykazały brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹⁰

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, co stanowi pewne ograniczenie w ocenie pełnego profilu bezpieczeństwa substancji w kontekście długoterminowego stosowania.¹¹

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych wskazują na trzy główne obszary toksyczności lenalidomidu:

1. Toksyczność hematologiczna – wpływ na szpik kostny i komórki krwi, najbardziej widoczny u małp
2. Nefrotoksyczność – manifestująca się mineralizacją miedniczek nerkowych u szczurów
3. Teratogenność – wyraźne działanie teratogenne u małp i królików, prowadzące do licznych wad rozwojowych, szczególnie w obrębie kończyn i organów wewnętrznych

Wyniki badań przedklinicznych mają bezpośrednie przełożenie na zalecenia dotyczące stosowania lenalidomidu u ludzi, w szczególności absolutny zakaz stosowania w ciąży oraz konieczność monitorowania parametrów hematologicznych i funkcji nerek w trakcie leczenia.¹²