Właściwości farmakodynamiczne leku Lamilept

Lamotrygina, substancja czynna produktu leczniczego Lamilept, należy do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX09). Charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania, który warunkuje jej efekty kliniczne w padaczce oraz zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych.¹

Mechanizm działania

Badania farmakologiczne wskazują, że lamotrygina działa jako zależny od stosowania i napięcia bloker kanałów sodowych bramkowanych napięciem. Jej kluczowe działania farmakodynamiczne obejmują hamowanie powtarzających się wyładowań neuronów o wysokiej częstotliwości oraz hamowanie uwalniania glutaminianu – neuroprzekaźnika odgrywającego istotną rolę w patogenezie napadów padaczkowych. Te mechanizmy są prawdopodobnie odpowiedzialne za właściwości przeciwpadaczkowe lamotryginy.²

W przypadku zaburzeń afektywnych dwubiegunowych dokładny mechanizm działania terapeutycznego lamotryginy nie został jednoznacznie określony. Przypuszcza się jednak, że istotne znaczenie ma interakcja leku z kanałami sodowymi bramkowanymi napięciem.³

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Badania oceniające wpływ lamotryginy na ośrodkowy układ nerwowy wykazały korzystny profil bezpieczeństwa neuropsychiatrycznego. Dawka 240 mg lamotryginy podawana zdrowym ochotnikom nie powodowała istotnych różnic w parametrach psychomotorycznych w porównaniu z placebo. Dla kontrastu, inne leki przeciwpadaczkowe jak fenytoina (1000 mg) i diazepam (10 mg) istotnie zaburzały precyzyjną koordynację wzrokowo-słuchową, ruchy gałek ocznych oraz równowagę ciała, a także wykazywały wyraźne działanie sedatywne.⁴

Podobnie w innym badaniu wykazano, że karbamazepina w dawce 600 mg znacząco pogarszała koordynację wzrokowo-słuchową, ruchy gałek ocznych oraz równowagę, a dodatkowo zwiększała częstość akcji serca. W przeciwieństwie do tego, lamotrygina w dawkach 150 mg i 300 mg nie różniła się pod względem badanych parametrów od placebo.⁵

Wpływ na przewodzenie sercowe

W kontrolowanym badaniu z wykorzystaniem 12-odprowadzeniowego EKG oceniano wpływ powtarzanych dawek lamotryginy (do 400 mg na dobę) na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu u zdrowych dorosłych ochotników. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT w porównaniu z placebo, co potwierdza dobre bezpieczeństwo kardiologiczne leku.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe u dorosłych

Skuteczność lamotryginy w zapobieganiu epizodom zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:⁷

Badanie SCAB2003 było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z podwójnym pozorowanym leczeniem (double dummy), kontrolowanym placebo i litem. Celem badania była ocena skuteczności stałej dawki lamotryginy w długoterminowym zapobieganiu nawrotom objawów depresji i/lub manii u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I, którzy doświadczyli ostatnio lub aktualnie ciężkiego epizodu depresyjnego. Po stabilizacji nastroju za pomocą lamotryginy w monoterapii lub leczeniu skojarzonym, pacjentów randomizowano do pięciu grup terapeutycznych: lamotrygina (50, 200, 400 mg/dobę), lit (stężenie w surowicy 0,8-1,1 mmol/l) lub placebo, przez okres maksymalnie 76 tygodni (18 miesięcy).⁸

Badanie SCAB2006 miało podobną konstrukcję do SCAB2003, jednak różniło się zastosowaniem zmiennych dawek lamotryginy (100-400 mg/dobę) oraz kwalifikacją pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których ostatnio wystąpił lub aktualnie występował epizod maniakalny.⁹

Głównym punktem końcowym w obu badaniach był czas do interwencji z powodu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju (TIME), gdzie interwencja polegała na zastosowaniu dodatkowej farmakoterapii lub leczenia elektrowstrząsami.¹⁰

Analizy pomocnicze wykazały, że u pacjentów leczonych lamotryginą czas do momentu wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego był istotnie dłuższy niż u pacjentów otrzymujących placebo. Różnica czasu do momentu wystąpienia epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodów mieszanych pomiędzy poszczególnymi rodzajami leczenia nie osiągnęła istotności statystycznej.¹¹

Należy zaznaczyć, że skuteczność lamotryginy stosowanej w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój nie była dotychczas badana w kontrolowanych badaniach klinicznych.¹²

Padaczka u dzieci i młodzieży

Dzieci w wieku od 1. do 24. miesiąca życia

Skuteczność i bezpieczeństwo terapii skojarzonej lamotryginą w leczeniu napadów częściowych u pacjentów w wieku od 1. do 24. miesiąca oceniono w niewielkim, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo z odstawieniem leku. Do badania włączono 177 pacjentów, u których zastosowano schemat zwiększania dawki podobny do tego używanego u dzieci w wieku 2-12 lat.¹³

Ze względu na to, że tabletki 2 mg lamotryginy stanowią najmniejszą dostępną dawkę, w niektórych przypadkach konieczne było dostosowanie standardowego schematu dawkowania podczas fazy zwiększania dawki, na przykład przez podawanie tabletki 2 mg co drugi dzień, gdy obliczona dawka dobowa wynosiła mniej niż 2 mg.¹⁴

Po dwóch tygodniach zwiększania dawki monitorowano stężenie lamotryginy w surowicy. W przypadku stężenia przekraczającego 0,41 μg/ml (oczekiwane stężenie u dorosłych w tym punkcie czasowym badania), kolejne dawki zmniejszano lub nie zwiększano ich.¹⁵

Spośród pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (>40% redukcja częstości napadów), 38 zostało zrandomizowanych do grupy placebo lub kontynuacji leczenia lamotryginą. Niepowodzenie terapeutyczne wystąpiło u 84% pacjentów (16/19) w grupie placebo i 58% (11/19) w grupie lamotryginy. Różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej: 26,3% CI95% -2,6% 50,2%, p=0,07. ^{40% zmniejszenie częstości napadów) było randomizowanych do placebo lub kontynuacji leczenia lamotryginą. Odsetek badanych z niepowodzeniem terapeutycznym wynosił 84% (16/19 badanych) w ramieniu z placebo i 58% (11/19 badanych) w ramieniu z lamotryginą. Różnica nie była statystycznie istotna: 26,3% CI95% -2,6% 50,2%, p=0,07.”>16}

Łącznie 256 pacjentów w wieku od 1. do 24. miesiąca życia było eksponowanych na lamotryginę w dawkach od 1 do 15 mg/kg/dobę przez okres do 72 tygodni. Profil bezpieczeństwa lamotryginy u dzieci w wieku od 1. miesiąca do 2 lat był podobny do profilu u dzieci starszych, z wyjątkiem częściej obserwowanego klinicznie istotnego nasilenia objawów napadów padaczkowych (≥50%). U dzieci poniżej 2 lat nasilenie objawów napadowych obserwowano u 26% pacjentów, w porównaniu do 14% u dzieci starszych.^{=50%) u dzieci w wieku poniżej 2 lat (26%) w porównaniu do dzieci starszych (14%).”>17}

Zespół Lennox-Gastaut

Należy podkreślić, że brak jest danych dotyczących stosowania lamotryginy w monoterapii w napadach związanych z zespołem Lennox-Gastaut.¹⁸

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie w grupach równoległych, kontrolowane placebo z odstawieniem leku, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lamotryginy o natychmiastowym uwalnianiu jako dodatkowego leczenia podtrzymującego, mającego na celu opóźnienie wystąpienia epizodów zaburzeń nastroju. Badaniem objęto dzieci i młodzież obojga płci (w wieku 10-17 lat) z rozpoznaniem zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I, u których nastąpiło ustąpienie lub poprawa w zakresie zaburzeń w trakcie terapii lamotryginą w skojarzeniu z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi lekami stabilizującymi nastrój.¹⁹

Wyniki podstawowej analizy skuteczności (czas do momentu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju – TOBE) nie osiągnęły znamienności statystycznej (p=0,0717), co oznacza, że skuteczność lamotryginy w tej grupie pacjentów nie została potwierdzona.²⁰

Co istotne, w badaniu bezpieczeństwa stosowania odnotowano większą liczbę zgłoszeń zachowań samobójczych wśród pacjentów leczonych lamotryginą – 5% (4 pacjentów) w porównaniu do 0 w grupie placebo, co stanowi ważną informację dla klinicystów rozważających zastosowanie tego leku u dzieci i młodzieży z zaburzeniami dwubiegunowymi.²¹