Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji leku Lamilept (lamotrygina) prowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Głównym szlakiem metabolicznym lamotryginy jest glukuronidacja za pośrednictwem enzymów urydyno-5′-difosforo (UDP)-glukuronylotransferaz (UGT). Produkty lecznicze indukujące lub hamujące enzymy UGT mogą wpływać na klirens lamotryginy. Również silne lub umiarkowane induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które jednocześnie indukują UGT, mogą przyspieszać metabolizm lamotryginy.¹

Warto podkreślić, że lamotrygina nie wykazuje istotnej klinicznie indukcji ani hamowania aktywności enzymów cytochromu P450. Może ona w minimalnym stopniu indukować własny metabolizm, jednak jest mało prawdopodobne, aby miało to znaczenie kliniczne.²

Tabela interakcji lekowych

Poniższa tabela przedstawia produkty lecznicze, które mają klinicznie istotny wpływ na stężenie lamotryginy, jak również te, które wykazują niewielki wpływ lub nie wpływają na jej stężenie. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z padaczką szczególnie wrażliwych na zmiany stężenia lamotryginy.³

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

Walproinian, hamując glukuronidację lamotryginy, zmniejsza jej metabolizm i prawie dwukrotnie wydłuża średni okres półtrwania. U pacjentów przyjmujących jednocześnie walproinian konieczne jest zastosowanie odpowiedniego schematu leczenia z dostosowaną dawką lamotryginy.⁴

Leki przeciwpadaczkowe, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon, indukują enzymy cytochromu P450 oraz UGT, przyspieszając metabolizm lamotryginy. Dla tych kombinacji lekowych konieczne jest zastosowanie odpowiedniego schematu dawkowania lamotryginy.⁵

U pacjentów przyjmujących karbamazepinę wraz z lamotryginą opisywano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zawroty głowy, ataksja, podwójne widzenie, zaburzenia ostrości wzroku i nudności. Objawy te zwykle ustępowały po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobne działanie obserwowano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników otrzymujących lamotryginę i okskarbazepinę.⁶

Odnośnie interakcji z okskarbazepiną istnieją sprzeczne doniesienia. Chociaż w literaturze opisywano zmniejszenie stężenia lamotryginy podczas równoczesnego podawania z okskarbazepiną, to w badaniu prospektywnym z udziałem zdrowych dorosłych ochotników okskarbazepina nie zmieniała metabolizmu lamotryginy, a lamotrygina nie wpływała na metabolizm okskarbazepiny. Zaleca się stosowanie schematu dawkowania dla leczenia skojarzonego bez walproinianu i bez induktorów glukuronidacji lamotryginy.⁷

W przypadku innych leków przeciwpadaczkowych badania wykazały brak istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lamotryginy:⁸

• Felbamat (1200 mg dwa razy na dobę) stosowany jednocześnie z lamotryginą (100 mg dwa razy na dobę) przez 10 dni nie wykazał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lamotryginy.⁹
• Gabapentyna nie zmienia klirensu lamotryginy, co wykazano w analizie retrospektywnej stężeń w osoczu u pacjentów otrzymujących lamotryginę z gabapentyną lub bez niej.¹⁰
• Lewetyracetam nie wpływa na farmakokinetykę lamotryginy, co wykazano na podstawie analiz stężeń obydwu substancji w surowicy podczas badań klinicznych. Podobnie lamotrygina nie wpływa na farmakokinetykę lewetyracetamu.¹¹
• Pregabalina (200 mg, 3 razy na dobę) nie wpływa na stężenie stacjonarne lamotryginy w osoczu. Nie zachodzą interakcje farmakokinetyczne między lamotryginą i pregabaliną.¹²
• Topiramat nie powoduje zmiany stężeń lamotryginy w osoczu. Natomiast podawanie lamotryginy powoduje zwiększenie stężeń topiramatu o 15%.¹³
• Zonisamid (200 do 400 mg/dobę) podawany jednocześnie z lamotryginą (150 do 500 mg/dobę) przez 35 dni nie wywierał znaczącego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy.¹⁴
• Lakozamid (w dawkach 200, 400 lub 600 mg/dobę) nie wpływał na stężenia lamotryginy w osoczu w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z napadami częściowymi.¹⁵
• Perampanel w największej ocenianej dawce (12 mg/dobę) zwiększał klirens lamotryginy o mniej niż 10%, co nie jest uważane za klinicznie istotne.¹⁶

Interakcje z lekami psychotropowymi

W badaniach farmakologicznych wykazano następujące interakcje lamotryginy z lekami psychotropowymi:¹⁷

• Lit – farmakokinetyka litu (2 g bezwodnego glukonianu litu dwa razy na dobę przez sześć dni) nie uległa zmianie podczas jednoczesnego przyjmowania lamotryginy w dawce 100 mg/dobę.¹⁸
• Bupropion – wielokrotne podanie doustnych dawek bupropionu nie miało statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy i powodowało jedynie nieznaczne zwiększenie wartości AUC dla glukuronidu lamotryginy.¹⁹
• Olanzapina – w dawce 15 mg spowodowała zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy, średnio odpowiednio o 24% i 20%. Lamotrygina w dawce 200 mg nie wpływała na farmakokinetykę olanzapiny.²⁰
• Rysperydon – lamotrygina w dawce 400 mg na dobę nie miała klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki rysperydonu (2 mg). Jednak po jednoczesnym podaniu rysperydonu z lamotryginą, u 12 z 14 ochotników wystąpiła senność, podczas gdy po przyjęciu samego rysperydonu ten objaw wystąpił tylko u 1 z 20 osób.²¹
• Aripiprazol – w badaniu z udziałem 18 dorosłych pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, przyjmujących ustaloną dawkę lamotryginy (100-400 mg na dobę), zwiększenie dawki aripiprazolu z 10 mg do 30 mg na dobę spowodowało zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy przeciętnie o około 10%.²²

Badania in vitro wykazały, że tworzenie głównego metabolitu lamotryginy, 2-N-glukuronidu, było w minimalnym stopniu hamowane przez amitryptylinę, bupropion, klonazepam, haloperydol lub lorazepam. Badania te wskazują również, że mało prawdopodobne jest hamowanie metabolizmu lamotryginy przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertralinę i trazodon.²³

Dodatkowo badanie metabolizmu bufuralolu w mikrosomach ludzkiej wątroby sugeruje, że lamotrygina nie zmniejsza klirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6.²⁴

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy

W badaniu z udziałem 16 ochotniczek wykazano, że doustne tabletki antykoncepcyjne zawierające połączenie 30 μg etynyloestradiolu i 150 μg lewonorgestrelu powodowały około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy po podaniu doustnym. To skutkowało zmniejszeniem wartości AUC i Cmax lamotryginy średnio odpowiednio o 52% i 39%. Stężenie lamotryginy w surowicy stopniowo zwiększało się podczas tygodnia, w którym nie stosowano substancji czynnej (tydzień „bez tabletki antykoncepcyjnej”) i było średnio około dwukrotnie większe niż podczas przyjmowania preparatu zawierającego substancję czynną.²⁵

Nie jest konieczne dostosowywanie zalecanego schematu zwiększania dawki dla lamotryginy wyłącznie ze względu na stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jednak w większości przypadków rozpoczęcia lub zakończenia stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych konieczne będzie zwiększenie lub zmniejszenie podtrzymującej dawki lamotryginy.²⁶

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych

W badaniu z udziałem 16 ochotniczek lamotrygina w dawce 300 mg po osiągnięciu stanu stacjonarnego nie wpływała na farmakokinetykę etynyloestradiolu zawartego w złożonej doustnej tabletce antykoncepcyjnej. Obserwowano natomiast niewielki wzrost klirensu lewonorgestrelu po podaniu doustnym, co powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax dla lewonorgestrelu przeciętnie o odpowiednio 19% i 12%.²⁷

Przeprowadzony podczas badania pomiar stężeń FSH, LH i estradiolu w surowicy wskazywał na pewne osłabienie hamowania czynności hormonalnej jajników u niektórych kobiet, chociaż pomiary stężenia progesteronu w surowicy nie wykazywały hormonalnych dowodów wystąpienia owulacji u żadnej z 16 pacjentek. Nie jest znany wpływ niewielkiego zwiększenia klirensu lewonorgestrelu oraz zmian stężenia FSH i LH w surowicy na aktywność owulacyjną jajników.²⁸

Nie badano wpływu innych dawek lamotryginy niż 300 mg/dobę i nie prowadzono badań z innymi preparatami zawierającymi żeńskie hormony płciowe.²⁹

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Ryfampicyna zwiększa klirens i skraca okres półtrwania lamotryginy ze względu na indukcję enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronidację. U pacjentów przyjmujących równocześnie ryfampicynę należy stosować odpowiedni schemat leczenia.³⁰

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że lopinawir/rytonawir powoduje zmniejszenie stężenia lamotryginy w osoczu mniej więcej o połowę, prawdopodobnie z powodu indukcji glukuronidacji. U pacjentów przyjmujących równocześnie lopinawir/rytonawir należy stosować odpowiedni schemat leczenia.³¹

Atazanawir/rytonawir (300 mg/100 mg) podawany przez 9 dni spowodował zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy w surowicy (pojedyncza dawka 100 mg), średnio o odpowiednio 32% i 6%. U pacjentów przyjmujących jednocześnie atazanawir/rytonawir, należy stosować odpowiedni schemat leczenia.³²

Podawanie paracetamolu w dawce 1 g (4 razy na dobę) zmniejszało osoczowe AUC i Cmin lamotryginy średnio o odpowiednio 20% i 25%.³³

Interakcje z transporterem kationów organicznych 2 (OCT 2)

Dane z badań in vitro wskazują, że lamotrygina jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT 2) w stężeniach potencjalnie znamiennych klinicznie (wartość IC50 53,8 μM). Jednoczesne podawanie lamotryginy z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki i będącymi substratami OCT 2 (np. metformina, gabapentyna, wareniklina) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu. Znamienność kliniczna tego zjawiska nie została jednoznacznie określona, jednakże należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków.³⁴

Interakcje lamotryginy z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Lamilept brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji lamotryginy z alkoholem, na podstawie danych farmakologicznych można określić potencjalne interakcje:

• Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy – Zarówno lamotrygina, jak i alkohol mogą wpływać na funkcje ośrodkowego układu nerwowego. Jednoczesne stosowanie może potencjalnie nasilać działania niepożądane takie jak senność, zawroty głowy, zaburzenia koordynacji ruchowej i ataksja.
• Metabolizm wątrobowy – Lamotrygina metabolizowana jest głównie przez glukuronidację. Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy wątrobowe, co potencjalnie mogłoby wpływać na metabolizm lamotryginy, ale skutki kliniczne takiej interakcji nie zostały jednoznacznie określone.
• Ryzyko napadów padaczkowych – Alkohol może obniżać próg drgawkowy, a nagłe odstawienie alkoholu po przewlekłym stosowaniu może zwiększać ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych. Może to potencjalnie zmniejszać skuteczność przeciwdrgawkową lamotryginy.
• Wpływ na funkcje poznawcze – Skojarzenie obu substancji może nasilać upośledzenie funkcji poznawczych, wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Z uwagi na brak szczegółowych badań klinicznych dotyczących interakcji lamotryginy z alkoholem, zaleca się ostrożność i w miarę możliwości unikanie jednoczesnego stosowania, szczególnie u pacjentów z padaczką.