Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Reakcje skórne podczas leczenia lamotryginą

W trakcie leczenia produktem Lamilept mogą wystąpić niepożądane reakcje skórne, najczęściej w pierwszych ośmiu tygodniach terapii. Większość przypadków wysypki ma łagodny przebieg i ustępuje samoistnie, jednak raportowano również ciężkie przypadki wymagające hospitalizacji i przerwania leczenia. Do najpoważniejszych reakcji zalicza się: zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN) oraz zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), znany również jako zespół nadwrażliwości (HSS).¹

W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z padaczką częstość występowania ciężkich wysypek skórnych wynosiła około 1 na 500 pacjentów, z czego w połowie przypadków zdiagnozowano zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000). W badaniach pacjentów z chorobą dwubiegunową częstość występowania ciężkiej wysypki wynosiła około 1 na 1000. U dzieci ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji skórnych jest wyższe – według danych klinicznych częstość wysypek wymagających hospitalizacji wynosi od 1 na 300 do 1 na 100 przypadków. U dzieci początkowe objawy wysypki mogą być mylone z infekcją, dlatego lekarze powinni zawsze rozważać możliwość reakcji na lamotryginę, gdy w pierwszych 8 tygodniach leczenia u dziecka wystąpi wysypka i gorączka.²

Czynniki ryzyka wystąpienia wysypki

Ryzyko wystąpienia wysypki jest wyraźnie związane z:

• Stosowaniem zbyt dużych dawek początkowych lamotryginy
• Zbyt szybkim zwiększaniem dawki, niezgodnie z zaleceniami
• Jednoczesnym stosowaniem walproinianu

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z alergią lub wysypką po innych lekach przeciwpadaczkowych w wywiadzie, ponieważ u tych osób częstość występowania nieciężkiej wysypki po leczeniu lamotryginą była około trzykrotnie wyższa.³

Czynniki genetyczne i ryzyko ciężkich reakcji skórnych

Wykazano, że występowanie allelu HLA-B*1502 u osób pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskiego Han i tajskiego) jest powiązane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) podczas terapii lamotryginą. Jeśli u pacjenta stwierdza się obecność tego allelu, należy szczególnie dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko zastosowania lamotryginy.⁴

Postępowanie w przypadku wystąpienia wysypki

Należy natychmiast ocenić stan wszystkich pacjentów (zarówno dorosłych, jak i dzieci), u których wystąpi wysypka i odstawić leczenie produktem Lamilept, chyba że wysypka jest wyraźnie niezwiązana ze stosowaniem lamotryginy. Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia u pacjentów, którzy przerwali terapię z powodu wysypki wywołanej wcześniejszym stosowaniem lamotryginy, chyba że potencjalne korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko.⁵

Jeśli po zastosowaniu lamotryginy u pacjenta wystąpił zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka lub DRESS, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia lamotryginą u tego pacjenta kiedykolwiek w przyszłości.⁶

Zespół nadwrażliwości (DRESS/HSS)

W związku ze stosowaniem lamotryginy opisywano zespół DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), znany również jako zespół nadwrażliwości (HSS). Stan ten charakteryzuje się różnym nasileniem objawów ogólnoustrojowych, takich jak:

• Gorączka
• Uogólnione powiększenie węzłów chłonnych
• Obrzęk twarzy
• Nieprawidłowości w wynikach badań morfologii krwi
• Zaburzenia czynności wątroby i nerek
• Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Zespół ten może mieć różne nasilenie kliniczne i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Istotne jest, aby pamiętać, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka, powiększenie węzłów chłonnych) mogą występować bez wyraźnej wysypki. W przypadku pojawienia się takich objawów należy natychmiast ocenić stan pacjenta i przerwać leczenie produktem Lamilept, jeżeli nie można ustalić innej przyczyny.⁷

Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

W większości przypadków jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych było odwracalne po odstawieniu leku, jednak u wielu pacjentów objawy nawracały po ponownym podaniu lamotryginy, często z większym nasileniem. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia u pacjentów, którzy przerwali je z powodu jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych związanego z wcześniejszym stosowaniem lamotryginy.⁸

Reakcje fotowrażliwości

W związku ze stosowaniem lamotryginy notowano reakcje fotowrażliwości. W kilku przypadkach reakcje te występowały po podaniu dużej dawki (400 mg lub większej), podczas zwiększania dawki lub po szybkim jej zwiększeniu. Jeśli u pacjenta podejrzewa się objawy fotowrażliwości (np. silne oparzenia słoneczne) związane z przyjmowaniem lamotryginy, należy rozważyć przerwanie leczenia. Jeśli kontynuowanie terapii jest klinicznie uzasadnione, pacjentowi należy zalecić unikanie narażenia na światło słoneczne i sztuczne promieniowanie ultrafioletowe (UV) oraz stosowanie środków ochronnych (odzież ochronna, kremy z filtrem).⁹

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)

U pacjentów przyjmujących lamotryginę notowano przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej. Charakterystycznymi objawami tej choroby są:

• Gorączka
• Wysypka
• Objawy neurologiczne
• Hepatosplenomegalia (powiększenie wątroby i śledziony)
• Limfadenopatia (powiększenie węzłów chłonnych)
• Cytopenie (zmniejszenie liczby krwinek)
• Wysokie stężenie ferrytyny w osoczu
• Hipertriglicerydemia
• Zaburzenia czynności wątroby i krzepliwości krwi

Objawy zazwyczaj występują w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Limfohistiocytoza hemofagocytarna może stanowić zagrożenie życia. Pacjenta należy poinformować o objawach związanych z HLH i konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Jeśli takie objawy przedmiotowe i podmiotowe wystąpią, pacjenta należy niezwłocznie zbadać i rozważyć rozpoznanie HLH. Należy natychmiast przerwać stosowanie lamotryginy, chyba że zostanie ustalona inna przyczyna objawów.¹⁰

Kliniczne nasilenie choroby i ryzyko samobójstwa

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w różnych wskazaniach odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań tych leków również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia takich zachowań. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko dotyczy również lamotryginy.

W związku z tym należy:

• Uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów myśli i zachowań samobójczych
• W razie konieczności rozważyć odpowiednie leczenie
• Poinformować pacjentów i ich opiekunów o konieczności konsultacji lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów

U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi nasilenie objawów depresji i/lub pojawienie się myśli samobójczych może wystąpić niezależnie od przyjmowanych leków. Pacjenci przyjmujący Lamilept z powodu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych powinni być ściśle obserwowani pod kątem nasilenia objawów klinicznych (w tym nowych objawów) oraz zdarzeń związanych z samobójstwem, szczególnie na początku leczenia lub w trakcie zmian dawkowania.¹¹

Szczególną uwagę należy zwrócić na grupy podwyższonego ryzyka:

• Pacjenci z zachowaniami lub myślami samobójczymi w wywiadzie
• Młodzi dorośli
• Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowały znacznie nasilone myśli samobójcze

Takie osoby powinny podczas leczenia pozostawać pod ścisłą kontrolą.¹²

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na skuteczność lamotryginy

Stosowanie połączenia etynyloestradiolu/lewonorgestrelu (30 μg/150 μg) powoduje około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy, co prowadzi do zmniejszenia jej stężenia w organizmie. Zmniejszone stężenie lamotryginy może skutkować utratą kontroli nad napadami padaczkowymi. W większości przypadków po stopniowym zwiększaniu dawki konieczne będzie stosowanie większych (nawet dwukrotnie) dawek podtrzymujących lamotryginy.

Z kolei u kobiet zaprzestających stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych klirens lamotryginy może zmniejszyć się o połowę, co powoduje zwiększenie stężenia leku w organizmie i może prowadzić do działań niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego pacjentki należy obserwować pod kątem objawów toksyczności.¹³

U kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, w których przewidziany jest tydzień bez przyjmowania aktywnego preparatu (tzw. „tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych”), dochodzi w tym okresie do stopniowego, przemijającego zwiększenia stężenia lamotryginy. Takie wahania stężeń mogą powodować działania niepożądane. Z tego względu jako postępowanie pierwszego rzutu należy rozważyć stosowanie antykoncepcji nie wymagającej tygodniowej przerwy (np. hormonalne środki antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub metody niehormomalne).¹⁴

Nie badano interakcji między innymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, jednak mogą one mieć podobny wpływ na parametry farmakokinetyczne lamotryginy.¹⁵

Wpływ lamotryginy na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych

Badania interakcji z udziałem 16 zdrowych ochotniczek wykazały, że jednoczesne podawanie lamotryginy i hormonalnego środka antykoncepcyjnego (połączenie etynyloestradiolu/lewonorgestrelu) powoduje nieznaczne zwiększenie klirensu lewonorgestrelu oraz zmiany stężenia FSH i LH w surowicy. Wpływ tych zmian na aktywność owulacyjną jajników nie jest znany. Nie można wykluczyć, że zmiany te u niektórych pacjentek przyjmujących jednocześnie preparaty hormonalne i lamotryginę mogą prowadzić do zmniejszenia skuteczności antykoncepcyjnej.

Dlatego należy poinformować pacjentki o konieczności niezwłocznego zgłaszania lekarzowi wszelkich zmian w cyklu miesiączkowym, takich jak krwawienie międzymiesiączkowe.¹⁶

Reduktaza dihydrofolianowa

Lamotrygina wykazuje słabe działanie hamujące na reduktazę kwasu dihydrofoliowego, co może wpływać na metabolizm folianów podczas długotrwałego leczenia. Jednak u ludzi podczas stosowania przez okres do 1 roku lamotrygina nie powodowała znaczących zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości krwinek ani stężeń folianów w surowicy lub erytrocytach. Również podczas 5-letniego stosowania leku nie obserwowano zmian stężeń folianów w krwinkach czerwonych.¹⁷

Niewydolność nerek

W badaniach z pojedynczą dawką u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek stężenia lamotryginy w osoczu nie ulegały istotnej zmianie. Jednak może dochodzić do kumulacji metabolitu glukuronidowego, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁸

Pacjenci stosujący inne preparaty zawierające lamotryginę

Pacjentom stosującym obecnie inne preparaty zawierające lamotryginę nie należy podawać produktu Lamilept bez uprzedniej konsultacji z lekarzem.¹⁹

EKG o typie zespołu Brugadów oraz inne zaburzenia rytmu serca i przewodzenia

U pacjentów leczonych lamotryginą odnotowywano zaburzenia rytmu z nieprawidłowym zapisem ST-T i EKG z typowymi zmianami dla zespołu Brugadów. Badania in vitro wykazały, że lamotrygina może spowalniać przewodzenie komorowe (poszerzenie zespołu QRS) i wywołać proarytmię w stężeniach istotnych terapeutycznie u pacjentów z chorobą serca.

Lamotrygina posiada właściwości przeciwarytmiczne leków klasy IB, co wiąże się z ryzykiem ciężkich lub śmiertelnych zdarzeń sercowych. Jednoczesne przyjmowanie innych blokerów kanałów sodowych może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. Należy jednak zaznaczyć, że w dawkach terapeutycznych do 400 mg na dobę, lamotrygina nie powodowała spowolnienia przewodzenia komorowego ani wydłużenia odstępu QT u zdrowych ochotników poddanych szczegółowym badaniom odstępu QT.²⁰

U pacjentów z klinicznie istotną strukturalną lub funkcjonalną chorobą serca należy starannie rozważyć stosowanie lamotryginy. Dotyczy to w szczególności takich schorzeń jak:

• Zespół Brugadów lub inne kanałopatie sercowe
• Niewydolność serca
• Choroba niedokrwienna serca
• Blok serca
• Arytmia komorowa

Jeśli stosowanie lamotryginy jest klinicznie uzasadnione u tych pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć konsultację z kardiologiem.²¹

Rozwój dziecka

Brak jest danych dotyczących wpływu lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe oraz rozwój poznawczy, emocjonalny i behawioralny u dzieci.²²

Środki ostrożności dotyczące leczenia padaczki

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, nagłe odstawienie produktu Lamilept może spowodować nawrót napadów padaczkowych. Jeżeli produkt nie musi być odstawiony nagle ze względów bezpieczeństwa (np. z powodu wysypki), dawkę należy stopniowo zmniejszać przez okres dwóch tygodni.²³

W literaturze opisywano przypadki, w których ciężkie napady padaczkowe, w tym stan padaczkowy, mogły prowadzić do rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, niewydolności wielonarządowej oraz rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego, niekiedy kończących się zgonem. Podobne przypadki obserwowano również w związku ze stosowaniem lamotryginy.²⁴

U niektórych pacjentów zamiast zmniejszenia częstości napadów może wystąpić jej klinicznie istotne zwiększenie. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów należy zawsze rozważyć korzyści wynikające z kontroli jednego typu napadów w odniesieniu do potencjalnego pogorszenia innego typu napadów.²⁵

Lamotrygina może pogorszyć objawy napadów mioklonicznych. Dane sugerują, że odpowiedź na leczenie w połączeniu z induktorami enzymów jest mniejsza niż w przypadku kombinacji z lekami przeciwpadaczkowymi, które nie indukują enzymów. Przyczyny tych różnic nie są jasne.²⁶

U dzieci stosujących lamotryginę w leczeniu typowych napadów nieświadomości, skuteczność terapii może nie być utrzymana u wszystkich pacjentów.²⁷

Środki ostrożności dotyczące leczenia zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi.²⁸

Substancje pomocnicze

Laktoza: Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.²⁹