Właściwości farmakokinetyczne
Lamilept 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne lamotryginy – charakterystyka

Właściwości farmakokinetyczne lamotryginy, substancji czynnej produktu Lamilept 50 mg, charakteryzują się specyficznym profilem, który ma istotne znaczenie dla skuteczności i bezpieczeństwa terapii. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych tego leku przeciwpadaczkowego z uwzględnieniem różnic w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Lamotrygina charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, przy czym nie podlega istotnemu metabolizmowi pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie lamotryginy w osoczu osiągane jest po około 2,5 godziny od momentu doustnego podania. Obecność pokarmu nieznacznie wydłuża czas osiągnięcia stężenia maksymalnego, jednak nie wpływa na całkowity stopień wchłaniania substancji czynnej. Należy podkreślić, że istnieją wyraźne różnice międzyosobnicze w zakresie maksymalnych stężeń leku w stanie stacjonarnym, natomiast u tego samego pacjenta wartości te rzadko wykazują istotne wahania.²

Dystrybucja

Lamotrygina wiąże się z białkami osocza w około 55%, co jest wartością umiarkowaną. Warto zaznaczyć, że prawdopodobieństwo wystąpienia działań toksycznych związanych z wyparciem leku z miejsc wiązania z białkami osocza jest znikome. Objętość dystrybucji lamotryginy mieści się w zakresie 0,92-1,22 l/kg, co świadczy o dobrym przenikaniu leku do tkanek organizmu.³

Metabolizm

Metabolizm lamotryginy zachodzi głównie przy udziale enzymów UDP-glukuronylotransferaz. Substancja czynna wykazuje niewielką zdolność do indukcji własnego metabolizmu, której nasilenie zależy od przyjmowanej dawki. Co istotne, nie ma dowodów wskazujących na wpływ lamotryginy na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych. Dane wskazują również, że interakcje lamotryginy z produktami leczniczymi metabolizowanymi przy udziale enzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne.⁴

Eliminacja

Pozorny klirens lamotryginy w osoczu u osób zdrowych wynosi około 30 ml/min. Eliminacja substancji czynnej odbywa się głównie poprzez metabolizm do pochodnych glukuronidowych, które następnie wydalane są z moczem. Mniej niż 10% niezmienionej postaci lamotryginy jest wydalane z moczem, natomiast jedynie około 2% pochodnych lamotryginy jest eliminowane z kałem. Istotne jest, że zarówno klirens, jak i okres półtrwania nie wykazują zależności od dawki. Średni okres półtrwania lamotryginy w osoczu u zdrowych osób szacuje się na około 33 godziny, przy czym obserwuje się znaczny zakres wahań (od 14 do 103 godzin). W badaniu z udziałem pacjentów z zespołem Gilberta odnotowano zmniejszenie średniego klirensu o 32% w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych, jednak wartości te mieściły się w zakresie obserwowanym w populacji ogólnej.⁵

Należy podkreślić, że na okres półtrwania lamotryginy znacząco wpływają leki przyjmowane jednocześnie. Średni okres półtrwania ulega skróceniu do około 14 godzin podczas stosowania leków indukujących glukuronidację, takich jak karbamazepina i fenytoina. Z kolei jednoczesne podawanie z walproinianem prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania do około 70 godzin.⁶

Liniowość farmakokinetyki

W badaniu najwyższej pojedynczej dawki wykazano, że farmakokinetyka lamotryginy charakteryzuje się liniowością w zakresie dawek do 450 mg. Oznacza to, że w tym przedziale dawkowania, zmiany stężenia leku w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki.⁷

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci

U dzieci klirens lamotryginy w przeliczeniu na masę ciała jest większy niż u dorosłych, przy czym najwyższe wartości obserwuje się u dzieci poniżej piątego roku życia. Okres półtrwania lamotryginy jest zazwyczaj krótszy u dzieci w porównaniu z dorosłymi i wynosi średnio około 7 godzin, gdy lek podawany jest jednocześnie z produktami indukującymi enzymy (np. karbamazepina, fenytoina). W przypadku łącznego stosowania z walproinianem, czas półtrwania wydłuża się do średnio 45-50 godzin.⁸

Niemowlęta (2-26 miesięcy)

W badaniach obejmujących 143 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 26 miesięcy, o masie ciała od 3 do 16 kg, zaobserwowano zmniejszenie klirensu w porównaniu do starszych dzieci o tej samej masie ciała, którym podawano podobne dawki doustne w przeliczeniu na kilogram masy ciała. Średni okres półtrwania u niemowląt poniżej 26 miesięcy szacuje się na:

• 23 godziny – w przypadku przyjmowania leków indukujących enzymy
• 136 godzin – w przypadku skojarzonego leczenia z walproinianem
• 38 godzin – u pacjentów nieleczonych lekami indukującymi lub hamującymi enzymy

Warto podkreślić, że w tej grupie wiekowej (2-26 miesięcy) występuje duża zmienność międzyosobnicza klirensu po podaniu doustnym, sięgająca 47%. Przewidywane stężenia lamotryginy w osoczu u dzieci w wieku 2-26 miesięcy są zazwyczaj zbliżone do wartości obserwowanych u starszych dzieci, jednak u niektórych pacjentów o masie ciała poniżej 10 kg możliwe jest osiągnięcie wyższych wartości stężenia maksymalnego (Cₘₐₓ).⁹

Osoby w podeszłym wieku

Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych obejmujących pacjentów z padaczką w różnym wieku wykazały, że klirens lamotryginy nie zmienia się w sposób klinicznie istotny u osób starszych. Po podaniu pojedynczej dawki zaobserwowano zmniejszenie klirensu o 12% – z 35 ml/min u osób w wieku 20 lat do 31 ml/min u osób w wieku 70 lat. Podczas długotrwałej terapii (48 miesięcy) zmniejszenie klirensu wynosiło 10% – odpowiednio 41 ml/min u osób młodych i 37 ml/min u osób w podeszłym wieku.¹⁰

Dodatkowe badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 12 zdrowych pacjentów w podeszłym wieku, którym podano pojedynczą dawkę 150 mg lamotryginy, potwierdziły, że średni klirens w tej grupie (0,39 ml/min/kg) mieści się w zakresie wartości prawidłowych (0,31-0,65 ml/min/kg) określonych w 9 badaniach z udziałem osób dorosłych, które otrzymały pojedynczą dawkę 30-450 mg lamotryginy.¹¹

Niewydolność nerek

W badaniu farmakokinetycznym podano pojedynczą dawkę lamotryginy wynoszącą 100 mg dwunastu ochotnikom z przewlekłą niewydolnością nerek oraz sześciu osobom poddawanym hemodializie. Obserwowane wartości klirensu wynosiły:

• 0,42 ml/min/kg – u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek
• 0,33 ml/min/kg – u pacjentów dializowanych (pomiar między hemodializami)
• 1,57 ml/min/kg – u pacjentów podczas hemodializy
• 0,58 ml/min/kg – w grupie kontrolnej zdrowych ochotników

Średnie okresy półtrwania lamotryginy w osoczu w poszczególnych grupach wynosiły:

• 42,9 godziny – u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek
• 57,4 godziny – u pacjentów dializowanych (pomiar między hemodializami)
• 13,0 godzin – u pacjentów podczas hemodializy
• 26,2 godziny – w grupie kontrolnej zdrowych ochotników

Podczas 4-godzinnej sesji hemodializy eliminacji ulega średnio około 20% (zakres 5,6-35,1%) całkowitej ilości lamotryginy obecnej w organizmie. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawki początkowe lamotryginy powinny uwzględniać jednocześnie przyjmowane leki, a u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek skuteczne mogą być zmniejszone dawki podtrzymujące.¹²

Niewydolność wątroby

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z udziałem 24 pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby oraz 12 osób zdrowych stanowiących grupę kontrolną. Wykazano, że średni pozorny klirens lamotryginy zależy od stopnia niewydolności wątroby według klasyfikacji Child-Pugh i wynosi:

• 0,31 ml/min/kg – u pacjentów ze stopniem A zaburzeń czynności wątroby
• 0,24 ml/min/kg – u pacjentów ze stopniem B zaburzeń czynności wątroby
• 0,10 ml/min/kg – u pacjentów ze stopniem C zaburzeń czynności wątroby
• 0,34 ml/min/kg – w grupie kontrolnej osób zdrowych

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby zaleca się zwykle zmniejszenie dawki początkowej, eskalacyjnej i podtrzymującej lamotryginy.¹³