Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lamilept 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lamilept

Ocena bezpieczeństwa stosowania lamotryginy, substancji czynnej produktu leczniczego Lamilept, została przeprowadzona w oparciu o szereg badań przedklinicznych, które nie wykazały specjalnych zagrożeń dla ludzi. Ocena ta obejmowała badania farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego.¹

Wpływ na rozwój i reprodukcję

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej prowadzonych na gryzoniach i królikach nie obserwowano działania teratogennego lamotryginy. Jedyne zaobserwowane zmiany dotyczyły zmniejszonej masy ciała płodu oraz opóźnionego kostnienia szkieletu, które występowały przy ekspozycji mniejszej lub zbliżonej do przewidywanej w warunkach klinicznych. Z uwagi na toksyczność dla matki, nie było możliwe przeprowadzenie badań przy większej ekspozycji, co uniemożliwiło określenie potencjalnego działania teratogennego lamotryginy przy ekspozycji przewyższającej warunki kliniczne.²

U szczurów w zaawansowanej ciąży oraz w początkowym okresie pourodzeniowym, którym podawano lamotryginę, obserwowano zwiększoną śmiertelność płodu i pourodzeniową. Co istotne, efekty te obserwowano przy ekspozycji niższej niż przewidywana w warunkach klinicznych stosowania leku.³

Badania nie wykazały upośledzenia płodności przez lamotryginę, jednakże obserwowano zmniejszenie stężenia kwasu foliowego u szczurów. Jest to istotne z klinicznego punktu widzenia, ponieważ niedobór kwasu foliowego może mieć związek ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych zarówno u zwierząt, jak i u ludzi.⁴

Wpływ na młode zwierzęta

U młodych szczurów, przy stężeniach niższych od dawki terapeutycznej dla ludzi dorosłych (w przeliczeniu na powierzchnię ciała), zaobserwowano szereg efektów rozwojowych, w tym:

• Wpływ na zdolność uczenia się w teście labiryntu
• Niewielkie opóźnienie w oddzieleniu się napletka od żołędzi
• Opóźnienie w udrożnieniu pochwy
• Zmniejszony pourodzeniowy przyrost masy ciała u zwierząt F1

Powyższe obserwacje wskazują na możliwy wpływ lamotryginy na procesy rozwojowe u młodych zwierząt.⁵

Wpływ na elektrofizjologię serca

Lamotrygina powodowała proporcjonalne do dawki hamowanie końcowego prądu kanału hERG w komórkach nerkowych embrionów ludzkich. Wartość IC50 (stężenie powodujące 50% maksymalnego hamowania) była około dziewięć razy większa od maksymalnego stężenia przy niestosowaniu leku. W badaniach na zwierzętach lamotrygina w dawkach do wartości dwukrotnie większych od maksymalnego stężenia przy niestosowaniu leku nie powodowała wydłużenia odstępu QT.⁶ Potwierdzeniem tego braku wpływu są wyniki badania klinicznego, w którym nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT u zdrowych dorosłych ochotników.⁷

Właściwości przeciwarytmiczne

Badania in vitro wykazały, że lamotrygina w stężeniach istotnych terapeutycznie posiada właściwości przeciwarytmiczne charakterystyczne dla leków klasy IB. U ludzi substancja ta blokuje kanały sodowe w sercu, z kinetyką charakteryzującą się:

• Szybkim początkiem działania
• Szybkim końcem działania
• Dużą zależnością od napięcia

Te cechy są podobne do innych leków przeciwarytmicznych klasy IB.⁸

W dawkach terapeutycznych u zdrowych ochotników lamotrygina nie spowalniała przewodzenia komorowego (nie powodowała poszerzenia zespołu QRS) w badaniu nad odstępem QT. Należy jednak zauważyć, że u pacjentów z klinicznie istotną strukturalną lub funkcjonalną chorobą serca, lamotrygina potencjalnie może spowolnić przewodzenie komorowe (powodując poszerzenie zespołu QRS) i wywołać proarytmię.⁹