Mechanizm działania lakozamidu

Lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasem funkcjonalizowanym należącym do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX18). Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany, jednak badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że związek ten wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych neuronalnych błon komórkowych.¹

Działania farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych lakozamid wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych oraz opóźnionego rozwoju procesu kindlingu. Istotna z klinicznego punktu widzenia jest obserwacja, że w eksperymentach nieklinicznych lakozamid w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak lewetyracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian sodu, lamotrygina, topiramat czy gabapentyna, wykazywał synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w napadach częściowych

Monoterapia u dorosłych

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w badaniu porównawczym z karbamazepiną CR, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych u 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Do badania włączono pacjentów z niesprowokowanymi napadami padaczkowymi częściowymi lub częściowymi wtórnie uogólnionymi. W ramach randomizacji pacjentów przydzielono w stosunku 1:1 do grupy leczonej karbamazepiną CR lub lakozamidem w tabletkach. Dawki stosowane w badaniu mieściły się w przedziale 400–1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200–600 mg/dobę dla lakozamidu, a czas trwania leczenia wynosił maksymalnie 121 tygodni w zależności od odpowiedzi pacjenta.³

Oszacowana z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych wyniosła:

• w okresie 6 miesięcy: 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR (skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3%, 95% CI: -5,5; 2,8)
• w okresie 12 miesięcy: 77,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 82,7% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR

Te wyniki wskazują na porównywalną skuteczność obu leków w leczeniu padaczki.⁴

Monoterapia u pacjentów w podeszłym wieku

Badanie wykazało również, że częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentów w grupie leczonej lakozamidem oraz 57 w grupie otrzymującej karbamazepinę CR) była podobna w obu grupach terapeutycznych i zbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. W tej grupie wiekowej dawka podtrzymująca lakozamidu wyniosła:

• 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%)
• 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%)
• powyżej 400 mg/dobę u 1 pacjenta (1,6%)

Pokazuje to, że w populacji geriatrycznej najczęściej stosowane są niższe dawki leku.⁵

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. W badaniu wzięło udział 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1). Po ukończeniu stopniowego zwiększania dawki i rozpoczęciu odstawiania innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, monoterapię lakozamidem kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) odpowiednio u 71,5% oraz 70,7% pacjentów w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni.⁶

Terapia wspomagająca

Skuteczność działania lakozamidu w leczeniu uzupełniającym w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) została potwierdzona w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. W badaniach wzięło udział 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat. Wykazano, że lakozamid w dawce 600 mg/dobę także był skuteczny w leczeniu uzupełniającym, jednak skuteczność była podobna do obserwowanej po dawce 400 mg/dobę, a pacjenci gorzej tolerowali wyższą dawkę z powodu działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego powodu maksymalna zalecana dawka wynosi 400 mg/dobę.⁷

Główne wyniki badań wykazały, że ogólny odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniem częstości napadów wynosił:

• 23% dla placebo
• 34% dla lakozamidu w dawce 200 mg/dobę
• 40% dla lakozamidu w dawce 400 mg/dobę

Wskazuje to na zależną od dawki skuteczność lakozamidu w kontrolowaniu napadów padaczkowych.⁸

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Napady częściowe u dzieci w wieku od 2 lat mają taką samą patofizjologię i manifestację kliniczną jak u osób dorosłych. Skuteczność lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 2 lata ekstrapolowano na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, u których spodziewana była podobna odpowiedź przy zastosowaniu odpowiedniego dawkowania dla dzieci.⁹

Skuteczność potwierdzoną na zasadach ekstrapolacji zweryfikowano w podwójnie zaślepionym badaniu z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wstępnego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki. Do badania zakwalifikowano pacjentów leczonych w stałym schemacie z zastosowaniem od 1 do nie więcej niż 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, u których w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym wystąpiły co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe, a faza bez napadów drgawkowych trwała krócej niż 21 dni w okresie 8 tygodni przed włączeniem do okresu wstępnego badania. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub grupy leczonej lakozamidem (n=171).¹⁰

Dawkowanie lakozamidu w badaniu było zależne od masy ciała pacjentów:

• Rozpoczynano od dawki 2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub od dawki 100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, w dwóch dawkach podzielonych
• W okresie stopniowego zwiększania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano w odstępach tygodniowych o 1-2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub o 50-100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg do uzyskania docelowego zakresu dawek stosowanych w leczeniu podtrzymującym

Aby zakwalifikować się do 10-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego, uczestnicy musieli osiągnąć minimalną docelową dawkę dla ich kategorii wagowej w ostatnich 3 dniach okresu zwiększania dawki.¹¹

Wyniki badania wykazały statystycznie istotne (p=0,0003) i klinicznie znaczące zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Zmniejszenie w porównaniu z placebo w analizie kowariancji wyniosło 31,72% (95% CI: 16,342-44,277). Ponadto, ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych o co najmniej 50% w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo.¹²

Istotnym aspektem oceny skuteczności leku jest również jego wpływ na jakość życia pacjentów. W badaniu wykorzystano pediatryczny kwestionariusz oceny jakości życia, który wykazał, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia.¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lakozamidu w ramach leczenia wspomagającego u pacjentów w wieku czterech lat i starszych z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS) została potwierdzona w 24-tygodniowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym. Badanie obejmowało 12-tygodniowy wyjściowy okres historyczny i 4-tygodniowy wyjściowy okres prospektywny oraz 24-tygodniowy okres leczenia (w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego).¹⁴

Do badania zakwalifikowano pacjentów przyjmujących stałą stabilną dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid (n=118) albo placebo (n=121). W badanej populacji:

• 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do <18 lat przyjmowało lakozamid
• 9 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do <18 lat przyjmowało placebo

Dawki stosowane przez pacjentów zwiększano do osiągnięcia docelowej dawki stosowanej w okresie leczenia podtrzymującego wynoszącej odpowiednio:

• 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg
• 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg
• 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała wynoszącej 50 kg albo więcej

Kluczowe parametry oceny skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli.¹⁵

Należy zwrócić uwagę, że w przypadku grupy przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u ponad 50% pacjentów nie wystąpił drugi PGTCS przed Dniem 166, co świadczy o wysokiej skuteczności leku.¹⁶

Wyniki uzyskane w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej w odniesieniu do pierwszorzędowych, drugorzędowych i innych punktów końcowych dotyczących skuteczności, co potwierdza skuteczność lakozamidu również w tej grupie wiekowej.¹⁷