Właściwości farmakokinetyczne
Lacosamide Neuraxpharm 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna produktu leczniczego Lacosamide Neuraxpharm, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także różnic w farmakokinetyce występujących w specjalnych grupach pacjentów.^{1}

Wchłanianie

Lakozamid po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem. Biodostępność lakozamidu w postaci tabletek po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi w przybliżeniu 100%. Po podaniu doustnym stężenie w osoczu niezmienionego lakozamidu szybko wzrasta i osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 4 godzin. Należy podkreślić, że tabletki i syrop doustny lakozamidu wykazują biorównoważność. Istotnym aspektem klinicznym jest fakt, że pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania substancji czynnej.^{2}

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lakozamidu wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję leku w tkankach. Ważną cechą lakozamidu jest niski stopień wiązania z białkami osocza – lek wiąże się z nimi w stopniu mniejszym niż 15%, co zmniejsza ryzyko interakcji związanych z wypieraniem innych leków z wiązań białkowych.^{3}

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany, jednak zebranych zostało wiele istotnych informacji na temat przemian, jakim podlega lek w organizmie. 95% podanej dawki wydalane jest z moczem w formie lakozamidu oraz jako metabolity. Głównymi związkami wydalanymi z moczem jest niezmieniony lakozamid (około 40% dawki) oraz jego metabolit O-desmetylowy w ilości mniejszej niż 30%. Istotną frakcją są pochodne polarne, prawdopodobnie pochodzące od seryny, które stanowią około 20% związków w moczu, jednak wykrywane są jedynie w nieznacznych ilościach (0–2%) w osoczu niektórych pacjentów. W moczu wykrywane są również niewielkie ilości innych metabolitów (0,5–2%).^{4}

Badania in vitro wskazują, że powstawanie metabolitu O-desmetylowego może być katalizowane przez enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Jednakże w badaniach in vivo nie potwierdzono, który izoenzym odgrywa dominującą rolę w tym procesie. Co istotne, nie obserwowano klinicznie znaczących różnic w ekspozycji na lakozamid między osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) oraz słabo metabolizującymi (z nieaktywnym CYP2C19). Dodatkowo, badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego. Stężenie metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi około 15% stężenia lakozamidu. Należy podkreślić, że ten główny metabolit nie ma znanego działania farmakologicznego.^{5}

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnego przede wszystkim drogą nerkową oraz poprzez biotransformację. Po doustnym i dożylnym podaniu lakozamidu znakowanego radioizotopem wykryto około 95% radioaktywności w moczu oraz poniżej 0,5% w kale, co potwierdza dominującą rolę nerek w eliminacji leku. Okres półtrwania w fazie eliminacji lakozamidu wynosi w przybliżeniu 13 godzin.^{6}

Farmakokinetyka lakozamidu jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie, charakteryzując się małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Przy stosowaniu dawek dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu osiągany jest po 3 dniach. Stężenie leku w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2. Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.^{7}

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Płeć

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Oznacza to, że zarówno u kobiet, jak i mężczyzn sposób dawkowania leku powinien być taki sam.^{8}

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany farmakokinetyki lakozamidu. Wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia leku od czasu) dla lakozamidu zwiększała się o około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz o 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy, w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość Cmax (maksymalne stężenie leku w osoczu) nie ulegała natomiast zmianie.^{9}

Warto podkreślić, że lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy – po 4-godzinnej hemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po hemodializie. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek zaobserwowano kilkakrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, stężenie tego metabolitu było podwyższone i stale wzrastało w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie wiadomo, czy większa ekspozycja na metabolit u tych pacjentów może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie że nie wykryto aktywności farmakologicznej tego metabolitu.^{10}

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) obserwowano większe stężenia lakozamidu w osoczu, z wartością AUC zwiększoną o około 50% powyżej normy. Ta większa ekspozycja częściowo wynikała z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów w tym badaniu powodował około 20% wzrost wartości AUC lakozamidu. Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka lakozamidu nie była oceniana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.^{11}

Osoby w podeszłym wieku

W badaniu z udziałem mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, obserwowano zmiany farmakokinetyki. Wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn – o około 30% u starszych mężczyzn i o 50% u starszych kobiet. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26% i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji na lek.^{12}

U pacjentów w podeszłym wieku, biorących udział w badaniu, klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony. Ogólnie rzecz biorąc, uważa się, że nie jest konieczne zmniejszenie dawki jedynie ze względu na wiek, chyba że wskazuje na to pogorszenie czynności nerek.^{13}

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznej populacji przeprowadzonej na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu, zebranych z sześciu badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz pięciu otwartych badań. W badaniach wzięło udział łącznie 1655 pacjentów – osoby dorosłe oraz dzieci i młodzież z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat. Spośród tych badań, trzy przeprowadzono z udziałem osób dorosłych, siedem – z udziałem dzieci i młodzieży, a jedno – w populacji mieszanej. Zakres stosowanej dawki lakozamidu wynosił od 2 do 17,8 mg/kg masy ciała na dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych, nie przekraczając 600 mg/dobę.^{14}

Typowy klirens osoczowy oszacowano na 0,46 l/h, 0,81 l/h, 1,03 l/h i 1,34 l/h u dzieci i młodzieży o masie ciała, odpowiednio, 10 kg, 20 kg, 30 kg i 50 kg. Dla porównania, u pacjentów dorosłych (o masie ciała 70 kg) klirens osoczowy wynosił 1,74 l/h.^{15}

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykorzystująca niewielką liczbę próbek pobranych w ramach badania nad PGTCS (pierwotnie uogólnione toniczno-kloniczne napady padaczkowe) wykazała podobną ekspozycję u pacjentów z PGTCS i pacjentów z napadami częściowymi.^{16}