Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lacosamide Neuraxpharm 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lacosamide Neuraxpharm

W badaniach przedklinicznych lakozamidu uzyskano istotne dane dotyczące bezpieczeństwa jego stosowania, które wskazują na niewielki margines ekspozycji u ludzi lub jego brak. Stężenia lakozamidu w osoczu osiągane podczas badań toksyczności były zbliżone lub tylko nieznacznie przewyższały stężenia obserwowane u pacjentów, co podkreśla ograniczony zakres bezpieczeństwa terapeutycznego¹.

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

Farmakologiczna ocena bezpieczeństwa lakozamidu podawanego drogą dożylną znieczulonym psom wykazała istotny wpływ na parametry kardiologiczne. Zaobserwowano przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Te zmiany miały prawdopodobnie związek z hamowaniem czynności serca i rozpoczynały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce w warunkach klinicznych².

Szczegółowe badania przeprowadzone na znieczulonych psach i małpach z gatunku Cynomolgus przy zastosowaniu dawek 15-60 mg/kg masy ciała ujawniły:

• zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego
• występowanie bloku przedsionkowo-komorowego
• rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe

Efekty te obserwowano przy wyższych dawkach lakozamidu³.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach oceniających toksyczność po wielokrotnym podawaniu lakozamidu szczurom zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie. Zmiany te występowały przy dawkach około trzykrotnie wyższych niż stosowane w ekspozycji klinicznej i obejmowały⁴:

• zwiększenie masy wątroby
• przerost hepatocytów
• podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych w surowicy
• wzrost stężenia cholesterolu całkowitego
• podwyższenie poziomu triglicerydów

Warto podkreślić, że poza przerostem hepatocytów nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych w wątrobie⁵.

Wpływ na rozród i rozwój osobniczy

W badaniach oceniających toksyczny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy u gryzoni i królików nie wykazano działania teratogennego. Jednakże u szczurów stwierdzono⁶:

• wzrost liczby martwych urodzeń
• zwiększoną liczbę zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
• zmniejszenie masy ciała potomstwa

Wszystkie te efekty wystąpiły po dawkach, które wykazywały toksyczność dla samic.

Narażenie układowe w tych badaniach było podobne do spodziewanego po ekspozycji klinicznej. Ze względu na niemożność zbadania wyższych ekspozycji u zwierząt z powodu toksyczności dla samic, dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności lakozamidu dla zarodka i płodu oraz jego działania teratogennego⁷.

Badania przeprowadzone na szczurach dowiodły, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikają przez barierę łożyskową, co może mieć implikacje dla stosowania leku u kobiet w ciąży⁸.

Badania na młodych osobnikach

Przeprowadzono również badania na młodych szczurach i psach w celu oceny specyficznych efektów lakozamidu na organizmy w fazie rozwoju. Zaobserwowano, że rodzaje toksyczności u młodych osobników nie różniły się zasadniczo od tych obserwowanych u zwierząt dorosłych⁹.

U młodych szczurów po narażeniu układowym, które było porównywalne z oczekiwanym podczas ekspozycji klinicznej, odnotowano zmniejszenie masy ciała¹⁰.

Z kolei u młodych psów zaobserwowano przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które zaczęły pojawiać się już przy narażeniu układowym niższym niż oczekiwane podczas ekspozycji klinicznej. Jest to istotna obserwacja wskazująca na potencjalnie większą wrażliwość młodych organizmów na działanie lakozamidu¹¹.