Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Kwetaplex

Lek Kwetaplex, zawierający substancję czynną kwetiapinę w postaci fumaranu, jest stosowany w leczeniu kilku chorób, dlatego profil bezpieczeństwa powinien być określony indywidualnie dla każdego pacjenta w oparciu o szczegółowe rozpoznanie i stosowaną dawkę.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Lek Kwetaplex nie jest zalecany do stosowania u pacjentów poniżej 18 roku życia ze względu na brak wystarczających danych uzasadniających jego stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że poza znanym profilem bezpieczeństwa określonym dla dorosłych, u dzieci i młodzieży wystąpiły specyficzne różnice w profilu działań niepożądanych:²

• Częstsze występowanie zwiększonego apetytu
• Wzrost stężenia prolaktyny w surowicy
• Częstsze wymioty
• Częstsze zapalenie błony śluzowej nosa
• Częstsze omdlenia
• Odmienne konsekwencje objawów pozapiramidowych i drażliwości
• Zaobserwowano również nowe działania niepożądane nieodnotowane u dorosłych, jak zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi

Dodatkowo, nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku Kwetaplex w zakresie jego wpływu na wzrost i dojrzewanie przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Brak jest również danych na temat długoterminowych skutków leczenia kwetiapiną na rozwój poznawczy i behawioralny.³

Dane z kontrolowanych placebo badań klinicznych przeprowadzonych u dzieci i młodzieży wykazały, że stosowanie kwetiapiny było związane z częstszym występowaniem objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z grupą placebo, szczególnie u pacjentów leczonych z powodu schizofrenii oraz zaburzeń maniakalnych i depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.⁴

Ryzyko samobójstwa, myśli samobójcze i pogorszenie stanu klinicznego

Depresja w chorobie dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Ze względu na to, że poprawa może nie nastąpić przez kilka pierwszych tygodni leczenia, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy.⁵

Doświadczenie kliniczne wskazuje, że we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego pacjenta może być zwiększone ryzyko samobójstw. Ponadto, lekarz powinien rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka leczonej choroby.⁶

Należy pamiętać, że inne zaburzenia psychiczne, w których zalecana jest kwetiapina, również mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Dodatkowo, zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym, u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.⁷

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i wymagają ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.⁸

Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat.⁹

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów i ich opiekunów należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.¹⁰

W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25 lat), leczonych kwetiapiną w porównaniu z otrzymującymi placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%).¹¹

Retrospektywne badanie kwetiapiny oparte na obserwacji populacji pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko samouszkodzeń i samobójstw u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat bez historii samookaleczenia podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹²

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Uwzględniając obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy we krwi oraz lipidów, które stwierdzano w toku badań klinicznych, podczas rozpoczynania leczenia powinny być oceniane parametry metaboliczne pacjentów, a podczas leczenia powinny być regularnie wykonywane badania kontrolne pod kątem ewentualnych zmian tych parametrów. W razie pogorszenia tych parametrów należy postępować odpowiednio do stanu klinicznego pacjenta.¹³

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wśród dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapiny było związane ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.¹⁴

Stosowaniu kwetiapiny towarzyszy rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane są z niemożliwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹⁵

Dyskinezy późne

Jeśli wystąpią oznaki i objawy późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub rozwinąć po przerwaniu terapii.¹⁶

Senność i zawroty głowy

Stosowanie kwetiapiny wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych u pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały zazwyczaj łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt przez okres minimum 2 tygodni od pojawienia się senności lub do czasu poprawy objawów; konieczne może być rozważenie przerwania leczenia.¹⁷

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy, które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadki), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, aż poznają wpływ produktu na organizm.¹⁸

Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu, a także w przypadku innych stanów predysponujących do niskiego ciśnienia tętniczego. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć podawanie mniejszej dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów z pierwotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹⁹

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów stosujących kwetiapinę opisywano zespół bezdechu sennego. U pacjentów przyjmujących jednocześnie środki działające przeciwdepresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i u których w wywiadzie stwierdzono bezdech senny, lub występuje jego ryzyko (osoby z nadwagą lub otyłością oraz mężczyźni) kwetiapinę należy stosować z ostrożnością.²⁰

Napady padaczki

W badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów padaczki u pacjentów otrzymujących kwetiapinę i placebo. Brak danych na temat częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zalecana jest ostrożność u pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie.²¹

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym również kwetiapiną. Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśniową, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy przerwać podawanie kwetiapiny i zapewnić właściwe leczenie.²²

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych stwierdzano ciężką neutropenię (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie stwierdzono zależności od dawki. W obserwacjach po wprowadzeniu leku do obrotu niektóre przypadki zakończyły się zgonem.²³

Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka są mała liczba białych krwinek przed rozpoczęciem leczenia oraz wywołana przez leki neutropenia w wywiadzie. Jednakże, w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez istniejących wcześniej czynników ryzyka.²⁴

Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 10⁹/l. Należy obserwować pacjenta w celu wykrycia wczesnych objawów infekcji i kontrolować liczbę neutrofilów (aż ich liczba przekroczy 1,5 x 10⁹/l).²⁵

Neutropenię należy wziąć pod uwagę u pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie gdy brak oczywistych czynników predysponujących; w takich przypadkach należy stosować odpowiednie postępowanie, zależne od stanu klinicznego pacjenta.²⁶

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia oznak/objawów mogących odpowiadać agranulocytozie lub zakażeniu (tj. gorączki, osłabienia, senności lub bólu gardła) w dowolnym czasie podczas leczenia lekiem Kwetaplex. U takich pacjentów należy natychmiast sprawdzić liczbę krwinek białych (WBC) oraz bezwzględną liczbę leukocytów obojętnochłonnych (ANC), szczególnie gdy nie ma czynników predysponujących.²⁷

Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, będąca czynnym metabolitem kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Przyczynia się to do występowania działań niepożądanych związanych z działaniem antycholinergicznym, jeśli kwetiapina jest stosowana w zalecanych dawkach, w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu antycholinergicznym oraz w przypadku przedawkowania.²⁸

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z występującym aktualnie lub w przeszłości zatrzymaniem moczu, z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą.²⁹

Interakcje

W przypadku stosowania kwetiapiny jednocześnie z lekami silnie indukującymi enzymy wątrobowe, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, może się wyraźnie zmniejszyć stężenie kwetiapiny w osoczu, co mogłoby wpłynąć na skuteczność leczenia kwetiapiną.³⁰

U pacjentów otrzymujących lek indukujący enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści ze stosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko odstawienia leku indukującego enzymy wątrobowe. Ważne, aby wszelkie zmiany leczenia lekiem indukującym przeprowadzać stopniowo i, jeśli to konieczne, zastąpić go lekiem nieindukującym (np. walproinianem sodu).³¹

Masa ciała

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano zwiększenie masy ciała. Należy to monitorować i odpowiednio powstrzymać klinicznie, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych.³²

Hiperglikemia

Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i/lub rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której czasem towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków śmiertelnych. W kilku przypadkach zgłoszono wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiem sprzyjającym.³³

Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną, zgodną z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów stosujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym kwetiapinę, należy obserwować pod względem wystąpienia oznak i objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub dużym jej ryzykiem należy regularnie monitorować pod względem pogorszenia kontroli stężenia glukozy. Należy regularnie sprawdzać masę ciała.³⁴

Lipidy

W badaniach klinicznych kwetiapiny obserwowano wzrost stężenia triglicerydów, LDL i cholesterolu, oraz spadek cholesterolu HDL. Przypadki zmian stężenia lipidów należy traktować zgodnie z wytycznymi klinicznymi.³⁵

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas używania kwetiapiny zgodnie z ChPL nie stwierdzono związku z przetrwałym bezwzględnym wydłużeniem odstępu QT. W okresie po wprowadzeniu do obrotu, obserwowano wydłużenie odstępu QT podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych oraz w przypadku przedawkowania.³⁶

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywana pacjentom z chorobą serca i naczyń lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym.³⁷

Ostrożność zaleca się również, gdy kwetiapina jest stosowana jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT lub neuroleptykami, szczególnie u osób starszych, u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią.³⁸

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu kwetiapiny zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów, u których podejrzewa się kardiomiopatię lub zapalenie mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.³⁹

Ciężkie niepożądane reakcje skórne

Podczas stosowania kwetiapiny bardzo rzadko zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions) w tym zespół Stevensa Johnsona (SJS), toksyczna martwica naskórka (TEN) oraz wysypkę z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.⁴⁰

Ciężkie niepożądane reakcje skórne często występują jako połączenie następujących objawów: rozległa wysypka skórna lub złuszczające zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych i możliwa eozynofilia. Jeśli pojawią się oznaki i objawy wskazujące na te ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast odstawić kwetiapinę i rozważyć alternatywne leczenie.⁴¹

Ostre objawy odstawienia

Po nagłym zaprzestaniu stosowania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy, drażliwość. Zaleca się stopniowe odstawianie leku, przynajmniej przez okres jednego lub dwóch tygodni.⁴²

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem

Kwetapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych.⁴³

W randomizowanych badaniach z grupą kontrolną placebo zaobserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka mózgowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych w populacji pacjentów z otępieniem stosujących niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne. Mechanizm tego podwyższonego ryzyka jest nieznany. Nie można wykluczyć podwyższonego ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych lub w innych populacjach pacjentów. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.⁴⁴

W metaanalizie nietypowych leków przeciwpsychotycznych zgłoszono podwyższone ryzyko zgonu w stosunku do placebo u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kwetiapiny z grupą kontrolną placebo w tej samej populacji pacjentów (n=710; średni wiek: 83 lata; zakres wiekowy: 56-99 lat) wskaźnik śmiertelności pacjentów leczonych kwetiapiną wynosił 5,5% w porównaniu z 3,2% w grupie placebo. Pacjenci w tych badaniach umierali z różnorodnych przyczyn, które były zgodne ze spodziewanymi dla tej populacji.⁴⁵

Osoby w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem

Retrospektywne badanie kwetiapiny oparte na obserwacji populacji pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w wieku > 65 lat leczonych kwetiapiną. Nie obserwowano tego związku po wykluczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona z analizy. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywana pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.^{Zaburzenia połykania}

Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano przypadki zaburzeń połykania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.⁴⁷

Zaparcie stolca i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie zaparcia i niedrożności jelit. Przypadki śmiertelne dotyczą pacjentów z podwyższonej grupy ryzyka niedrożności jelit, włącznie z pacjentami stosującymi jednocześnie inne leki, które zmniejszają motorykę jelit i/lub pacjentami nie zgłaszającymi zaparcia. Pacjentów z niedrożnością jelit należy objąć ścisłą kontrolą i zapewnić szybką pomoc.⁴⁸

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)

Podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi zgłaszano przypadki występowania zakrzepów z zatorami w układzie żylnym (VTE). Ze względu na to, że u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami w układzie żylnym, wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami należy rozpoznać przed i w trakcie leczenia kwetiapiną oraz podjąć odpowiednie działania zapobiegawcze.⁴⁹

Zapalenie trzustki

Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. W zgłoszeniach po wprowadzeniu do obrotu u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka, mające stwierdzony związek z zapaleniem trzustki, takie jak: podwyższony poziom triglicerydów, kamienie żółciowe czy spożywanie alkoholu.⁵⁰

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące kwetiapiny stosowanej w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem w umiarkowanych lub ciężkich epizodach manii są ograniczone; niemniej jednak stwierdzono, że leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Dane wykazały działanie addycyjne w tygodniu 3.⁵¹

Niewłaściwe stosowanie i nadużycie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużycia kwetiapiny. Ostrzeżenie może być potrzebne przy przepisywaniu kwetiapiny u pacjentów z nadużywaniem alkoholu lub narkotyków w wywiadzie.⁵²

Substancje pomocnicze

Kwetaplex zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁵³

Kwetaplex zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za 'wolny od sodu’. Kwetaplex 25 mg zawiera żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.⁵⁴