Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Klipal (paracetamol 600 mg + kodeina 50 mg)

W badaniach nieklinicznych obserwowane efekty występowały jedynie przy poziomach ekspozycji znacząco przekraczających maksymalną ekspozycję u ludzi, co pozwala uznać te wyniki za nieistotne klinicznie. Szczegółowa analiza danych przedklinicznych dotyczących obu składników aktywnych wskazuje na różne profile bezpieczeństwa w zależności od stosowanej substancji.¹

Przedkliniczne dane dotyczące paracetamolu

W badaniach na zwierzętach, po podaniu wysokich dawek paracetamolu zaobserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki. Efekty te występowały przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.²

Wpływ paracetamolu na płodność

Badania przeprowadzone na gryzoniach wykazały potencjalny negatywny wpływ paracetamolu na płodność. U szczurów i myszy zaobserwowano następujące zmiany:³

• Zanik jąder
• Zmniejszenie masy jąder
• Redukcja liczby i ruchliwości plemników
• Zwiększenie liczby nieprawidłowości główki plemników u szczurów z wysokim wskaźnikiem mutacji
• Zmniejszenie liczby miejsc zagnieżdżania się zarodków u samic szczurów

Należy podkreślić, że kliniczne znaczenie powyższych obserwacji nie zostało jednoznacznie określone.⁴

Potencjał mutagenny i genotoksyczny paracetamolu

Badania mutagenności wykazały złożony profil działania paracetamolu:⁵

• Brak działania mutagennego w układach bakteryjnych
• Potencjalne działanie genotoksyczne w układach ssaków
• Niejednoznaczne wyniki badań genotoksyczności in vivo (zarówno ujemne, jak i sprzecznie dodatnie)

Potencjał rakotwórczy paracetamolu

W badaniach nad potencjalnym działaniem rakotwórczym paracetamolu uzyskano następujące wyniki:⁶

• U samic szczurów zaobserwowano niejednoznaczne oznaki działania rakotwórczego, przejawiające się zwiększonym występowaniem białaczki z komórek jednojądrzastych
• U myszy (zarówno samce jak i samice) nie stwierdzono działania rakotwórczego przy podawaniu paracetamolu w stężeniach 600, 3000 lub 6000 ppm

Przedkliniczne dane dotyczące kodeiny

Kompleksowe badania niekliniczne kodeiny nie wykazały istotnego ryzyka dla ludzi przy stosowaniu dawek terapeutycznych.⁷ Przeprowadzone analizy obejmowały:

• Badania genotoksyczności
• Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym
• Badania potencjalnego działania rakotwórczego

Wpływ kodeiny na rozwój płodu i zarodka

Badania dotyczące toksyczności reprodukcyjnej kodeiny wykazały następujące efekty:⁸

• Toksyczność dla płodu i zarodka obserwowano po podaniu matce toksycznych dawek kodeiny
• Brak działania teratogennego u szczurów i królików, którym podawano kodeinę w okresie organogenezy

Szczegółowe badania na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych wykazały następujące efekty rozwojowe:⁹

1. U ciężarnych myszy:
   • Opóźnienie kostnienia u płodu po podskórnym podaniu kodeiny w jednorazowej dawce 100 mg/kg
2. U ciężarnych chomików:
   • Podskórne podanie 73 do 360 mg/kg kodeiny powodowało u 6–8% potomstwa wystąpienie szczeliny czaszki
   • Przepuklinę oponowo-mózgową obserwowano u 3% płodów i u 19% potomstwa po podaniu matce doustnej dawki toksycznej

Wpływ kodeiny na płodność

W badaniach na szczurach zaobserwowano wpływ kodeiny na płodność, objawiający się:¹⁰

• Zwyrodnieniem jąder
• Zmniejszeniem stężenia testosteronu w surowicy krwi

Potencjał rakotwórczy kodeiny

Długoterminowe badania potencjału rakotwórczego kodeiny nie wykazały działania rakotwórczego:¹¹

• U szczurów (samce i samice) otrzymujących kodeinę w stężeniu 400, 800 lub 1600 ppm przez okres 2 lat
• U myszy (samce i samice) otrzymujących kodeinę w stężeniu 750, 1500 lub 3000 ppm przez okres 2 lat

Podsumowując, dane przedkliniczne dla obu składników produktu Klipal (paracetamol 600 mg + kodeina 50 mg) wskazują na możliwe ryzyko toksyczności dla wątroby i nerek przy wysokich dawkach paracetamolu oraz potencjalny wpływ na płodność i rozwój zarodka/płodu przy stosowaniu toksycznych dawek kodeiny. Jednakże efekty te występowały przy ekspozycji znacząco przekraczającej poziomy terapeutyczne stosowane u ludzi, co sugeruje akceptowalny profil bezpieczeństwa w przypadku stosowania produktu zgodnie z zaleceniami.