Właściwości farmakodynamiczne leku Kivizidiale

Kivizidiale, produkt leczniczy zawierający 40 mikrogramów/ml trawoprostu i 5 mg/ml tymololu (w postaci tymololu maleinianu), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków okulistycznych stosowanych w terapii jaskry i jako miotyki. Preparat został sklasyfikowany kodem ATC: S01ED51, co wskazuje na jego przynależność do złożonych preparatów przeciwjaskrowych.¹

Mechanizm działania

Kivizidiale zawiera dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania. Połączenie trawoprostu i tymololu powoduje dodatkowe zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego w porównaniu z monoterapią każdym z tych składników.²

Trawoprost jest analogiem prostaglandyny F2α, działającym jako pełny agonista o wysokiej wybiórczości i powinowactwie do receptora prostaglandynowego FP. Jego mechanizm redukcji ciśnienia wewnątrzgałkowego polega na zwiększeniu odpływu cieczy wodnistej przez siatkę włókien kolagenowych w kącie przesączania oka oraz poprzez szlak naczyniówkowo-twardówkowy. Efekt obniżenia ciśnienia u pacjentów rozpoczyna się około 2 godziny po aplikacji leku, osiągając maksymalne działanie po 12 godzinach. Co istotne, znaczące obniżenie ciśnienia może utrzymywać się ponad 24 godziny od podania pojedynczej dawki.³

Tymolol jest nieselektywnym lekiem blokującym receptory adrenergiczne. Nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, bezpośredniego działania hamującego na serce ani działania stabilizującego błony komórkowe. Badania tonograficzne i fluorofotometryczne przeprowadzone u ludzi wykazały, że główny mechanizm działania tymololu polega na zmniejszeniu wytwarzania cieczy wodnistej, z jednoczesnym niewielkim zwiększeniem jej odpływu.⁴

Wtórne właściwości farmakologiczne

Poza podstawowym działaniem obniżającym ciśnienie wewnątrzgałkowe, wykazano, że trawoprost znacząco zwiększa przepływ krwi przez głowę nerwu wzrokowego u królików. Efekt ten zaobserwowano po 7 dniach miejscowego podawania do oka dawki 1,4 mikrograma raz na dobę.⁵

Działania farmakodynamiczne i efekty kliniczne

Skuteczność kliniczna leku Kivizidiale została potwierdzona w szeregu badań klinicznych o różnym czasie trwania i różnych kryteriach włączenia pacjentów. Poniżej przedstawiono kluczowe wyniki tych badań:

Badanie 12-miesięczne

W dwunastomiesięcznym, kontrolowanym badaniu klinicznym uczestniczyli pacjenci z jaskrą z otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym, u których wyjściowe wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego wynosiły 25-27 mmHg. Stosowanie produktu zawierającego trawoprost i tymolol w dawce 40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml raz dziennie rano skutkowało średnim obniżeniem ciśnienia wewnątrzgałkowego o 8-10 mmHg. Badanie wykazało nie gorszą skuteczność (non-inferiority) tego produktu w porównaniu z kombinacją latanoprostu 50 mikrogramów/ml i tymololu 5 mg/ml w zakresie średniego obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.⁶

Badanie 3-miesięczne z wyższym ciśnieniem wyjściowym

W trzymiesięcznym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z jaskrą z otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym, u których wartości wyjściowe ciśnienia wewnątrzgałkowego wynosiły 27-30 mmHg, zaobserwowano następujące wyniki:

• Średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego po stosowaniu kombinacji trawoprostu i tymololu (40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml) raz dziennie rano wynosiło 9-12 mmHg
• Efekt ten był o 2 mmHg większy niż po stosowaniu samego trawoprostu 40 mikrogramów/ml raz dziennie wieczorem
• Obniżenie ciśnienia było o 2-3 mmHg większe niż po stosowaniu samego tymololu 5 mg/ml dwa razy dziennie

Zaobserwowano także statystycznie istotne zmniejszenie porannego średniego ciśnienia wewnątrzgałkowego (mierzonego o godzinie 08:00, 24 godziny po podaniu ostatniej dawki kombinacji trawoprostu i tymololu) w porównaniu z monoterapią trawoprostem.⁷

Badania 3-miesięczne z niższym ciśnieniem wyjściowym

Przeprowadzono dwa trzymiesięczne, kontrolowane badania kliniczne z udziałem pacjentów z jaskrą z otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym, u których wartości wyjściowe średniego ciśnienia wewnątrzgałkowego były niższe i wynosiły 23-26 mmHg. W tych badaniach średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego po stosowaniu kombinacji trawoprostu i tymololu (40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml) raz dziennie rano wynosiło 7-9 mmHg. Te średnie obniżenia były nie niższe, choć liczbowo mniejsze, niż uzyskiwane podczas jednoczesnego leczenia trawoprostem 40 mikrogramów/ml (podawanym raz dziennie wieczorem) i tymololem 5 mg/ml (podawanym raz dziennie rano).⁸

Badanie 6-tygodniowe z różnym konserwantem

W sześciotygodniowym, kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z jaskrą z otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym o wyjściowym średnim ciśnieniu wewnątrzgałkowym wynoszącym 24-26 mmHg, wykazano, że:

• Średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego po stosowaniu kombinacji trawoprostu i tymololu (40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml) konserwowanej polyquaternium-1, podawanej raz dziennie rano, wynosiło 8 mmHg
• Efekt ten był równoważny rezultatom uzyskiwanym po stosowaniu tej samej kombinacji substancji czynnych, ale konserwowanej chlorkiem benzalkoniowym

Warto podkreślić, że badanie to wykazało równoważność preparatów z różnymi konserwantami w zakresie ich efektywności klinicznej.⁹

Informacje dodatkowe o badaniach klinicznych

Należy zaznaczyć, że kryteria włączania były wspólne dla wszystkich badań, z wyjątkiem kryteriów dotyczących wartości wyjściowych ciśnienia wewnątrzgałkowego oraz odpowiedzi na wcześniejsze leczenie obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe. Program klinicznych badań rozwojowych produktu zawierającego trawoprost i tymolol obejmował zarówno pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii. Istotne jest, że niewystarczająca odpowiedź na monoterapię nie stanowiła kryterium włączania do badań.¹⁰

Pora podawania leku

Dostępne dane z badań klinicznych sugerują, że podawanie produktu wieczorem może mieć pewną przewagę w odniesieniu do średniego obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego. Przy zalecaniu pory dawkowania należy jednak uwzględniać przede wszystkim wygodę pacjenta i prawdopodobieństwo przestrzegania zaleconego schematu stosowania leku. Lekarz powinien rozważyć indywidualne preferencje pacjenta odnośnie stosowania leku rano bądź wieczorem, aby zapewnić optymalne przestrzeganie zaleceń terapeutycznych.¹¹