Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kivizidiale (40 mcg + 5 mg)/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Kivizidiale

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa produktu leczniczego Kivizidiale, zawierającego trawoprost 40 mikrogramów/ml i tymolol 5 mg/ml w postaci kropli do oczu, dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnych efektów ubocznych, które mogą wystąpić podczas terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych, obejmujące zarówno ocenę działania całego preparatu, jak i jego poszczególnych składników aktywnych.¹

Badania kombinacji trawoprost-tymolol

W badaniach na małpach zaobserwowano, że podawanie produktu zawierającego trawoprost i tymolol w stężeniach 40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml w postaci kropli do oczu dwa razy na dobę wywoływało charakterystyczne zmiany fizjologiczne. Zmiany te obejmowały zwiększenie szpary powiekowej oraz nasilenie pigmentacji tęczówki, co jest zgodne z efektami obserwowanymi podczas podawania innych leków z grupy prostanoidów do oka.²

Przeprowadzono również badania toksyczności na powierzchni oka dla produktu Kivizidiale konserwowanego polyquaternium-1. Badania prowadzono zarówno na hodowlach ludzkich komórek rogówki, jak i na królikach z zastosowaniem miejscowego podania do oka. Wyniki wykazały, że preparat wywoływał jedynie minimalne działanie toksyczne na powierzchni oka w porównaniu do kropli do oczu konserwowanych chlorkiem benzalkoniowym.³

Badania trawoprostu – pojedynczego składnika aktywnego

Badania nad toksycznością miejscowego podawania trawoprostu przeprowadzono na małpach. Substancję podawano do prawego worka spojówkowego w stężeniu do 0,012%, dwa razy na dobę przez okres jednego roku. W badaniach tych nie zaobserwowano żadnych ogólnoustrojowych działań toksycznych, co sugeruje dobrą tolerancję miejscową trawoprostu przy długotrwałym stosowaniu.⁴

Przeprowadzono szereg badań toksycznego wpływu trawoprostu na rozrodczość z zastosowaniem ogólnej drogi podawania u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych, w tym:

• szczurów
• myszy
• królików

Obserwowane zmiany były związane z agonistycznym oddziaływaniem na receptor FP macicy i objawiały się:

• wczesną śmiertelnością płodów
• poimplantacyjną utratą płodów
• działaniami toksycznymi na płód

Szczególnie istotne wyniki uzyskano podczas podawania ogólnego trawoprostu w okresie organogenezy ciężarnym samicom szczurów. Przy dawkach przekraczających ponad 200-krotnie dawki kliniczne zaobserwowano zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych.⁵

W dalszych badaniach radioaktywnie znakowanym trawoprostem (3H-trawoprost) stwierdzono, że u ciężarnych samic szczurów niewielki poziom radioaktywności oznaczano zarówno w płynie owodniowym, jak i w tkankach płodu, co sugeruje przenikanie substancji przez barierę łożyskową.⁶

Badania wpływu trawoprostu na rozrodczość i rozwój wykazały silny wpływ na utratę płodów u szczurów i myszy. Szczegółowe wyniki przedstawiono w poniższej tabeli:⁷

Badania tymololu – pojedynczego składnika aktywnego

Przeprowadzono pełen zakres badań przedklinicznych tymololu, obejmujących:⁸

1. Badania farmakologii bezpieczeństwa
2. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym
3. Badania genotoksyczności
4. Badania działania rakotwórczego

Dane uzyskane w powyższych badaniach nie ujawniły żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi związanego ze stosowaniem tymololu.⁹

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej tymololu zaobserwowano następujące efekty:¹⁰

• U szczurów: opóźnienie kostnienia u płodów przy dawkach 7000 razy przekraczających dawkę kliniczną. Należy podkreślić, że nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na rozwój pourodzeniowy.
• U królików: zwiększona resorpcja płodów przy dawkach 14000 razy przekraczających dawkę kliniczną.

Warto zauważyć, że w obu przypadkach efekty toksyczne obserwowano przy dawkach wielokrotnie przekraczających zalecane dawki kliniczne, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa tymololu w zakresie toksyczności reprodukcyjnej.¹¹