Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny

Kwetiapina, substancja czynna leku Kefrenex, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych i jest sklasyfikowana kodem ATC: N05AH04. Jej działanie farmakodynamiczne opiera się na złożonych interakcjach z różnymi receptorami neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym, co determinuje jej skuteczność kliniczną w leczeniu chorób psychicznych.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina jest klasyfikowana jako atypowy lek przeciwpsychotyczny ze względu na swój odmienny profil działania w porównaniu do klasycznych neuroleptyków. Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit norkwetiapina, wykazują powinowactwo do wielu receptorów neuroprzekaźników w mózgu.²

Charakterystyczny profil wiązania z receptorami obejmuje:

• Wysokie powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) w mózgu
• Średnie powinowactwo do receptorów dopaminowych (D1 i D2)
• Duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych i α1-adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych
• Umiarkowane do dużego powinowactwo do receptorów muskarynowych

Na uwagę zasługuje fakt, że kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych.³

Za przeciwpsychotyczne działanie kliniczne kwetiapiny oraz jej niską częstość powodowania objawów pozapiramidowych odpowiada bardziej wybiórcze działanie na receptory serotoninowe 5HT2 oraz średnie działanie na receptory dopaminowe D2 w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi.⁴

Warto podkreślić, że działanie przeciwdepresyjne kwetiapiny może wynikać z hamowania przez norkwetiapinę czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz jej częściowego oddziaływania agonistycznego na receptory 5HT1A.⁵

Badania przedkliniczne

W badaniach przedklinicznych kwetiapina wykazuje aktywność w testach oceniających działanie przeciwpsychotyczne, takich jak test odruchu warunkowego unikania. Ponadto hamuje działanie agonistów dopaminy, co można stwierdzić zarówno w testach behawioralnych, jak i elektrofizjologicznych.⁶

Zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2, co potwierdza mechanizm działania kwetiapiny. W przeciwieństwie do typowych leków przeciwpsychotycznych, kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości receptorów D2 podczas przewlekłego stosowania, co może wyjaśniać jej atypowy profil działania.⁷

Istotną cechą kwetiapiny jest jej wybiórcze hamowanie przewodnictwa w neuronach układu limbicznego podczas przewlekłego stosowania, co powoduje blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego. Jednocześnie nie wpływa ona na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.⁸

Dodatkowym potwierdzeniem atypowego charakteru kwetiapiny jest fakt, że zarówno po ostrym, jak i przewlekłym podawaniu, w minimalnym stopniu wywołuje ona objawy dystonii u małp rodzaju Cebus uwrażliwionych na działanie neuroleptyków przez wcześniejsze podawanie haloperydolu.⁹

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w schizofrenii

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W trzech badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią nie wykazano różnic między grupą kwetiapiny a grupą placebo pod względem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.¹⁰

Badania kontrolowane placebo, w których oceniano stosowanie stałych dawek kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę, również nie przyniosły dowodów na zwiększenie częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.¹¹

Należy zauważyć, że długoterminowe badania skuteczności kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie zostały zweryfikowane w zaślepionych badaniach klinicznych. Jednak w otwartych badaniach klinicznych u pacjentów ze schizofrenią, kwetiapina wykazała skuteczność w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na początkowe leczenie, co sugeruje pewną długoterminową skuteczność.¹²

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Efektywność kwetiapiny w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej.

Leczenie epizodów maniakalnych: W czterech kontrolowanych badaniach klinicznych oceniających dawki kwetiapiny do 800 mg na dobę w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (dwa badania w monoterapii i dwa w terapii skojarzonej z solami litu lub diwalproeksem), nie wykazano różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.¹³

W dwóch badaniach klinicznych stosujących kwetiapinę w monoterapii w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazano większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych zarówno po 3, jak i po 12 tygodniach leczenia.¹⁴

W badaniach dotyczących stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z diwalproeksem lub solami litu w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przez 3 oraz 6 tygodni, dane są ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane przez pacjentów. Badania wykazały efekt addycyjny po 3 tygodniach leczenia, natomiast drugie badanie nie potwierdziło tego efektu po 6 tygodniach.¹⁵

Uśredniona dawka kwetiapiny w ostatnim tygodniu leczenia u pacjentów dobrze odpowiadających na leczenie wynosiła 600 mg na dobę, przy czym u 85% pacjentów mieściła się w zakresie od 400 mg do 800 mg na dobę.¹⁶

Leczenie depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej: W czterech 8-tygodniowych badaniach klinicznych u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawami depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I lub II, kwetiapina w dawkach 300 mg lub 600 mg była znacząco bardziej skuteczna niż placebo w odniesieniu do istotnych parametrów klinicznych, takich jak średnia poprawa według skali MADRS oraz odpowiedź zdefiniowana jako co najmniej 50% poprawa łącznej punktacji w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych.¹⁷

Nie stwierdzono różnic w wielkości odpowiedzi między grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę w dawkach 300 mg oraz 600 mg.¹⁸

W przedłużonej obserwacji dwóch wspomnianych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów, którzy odpowiedzieli na terapię kwetiapiną w dawce 300 mg lub 600 mg, było skuteczniejsze w porównaniu z placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹⁹

Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej została udowodniona w kilku badaniach klinicznych:

W dwóch badaniach oceniających kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż leki stabilizujące nastrój stosowane w monoterapii w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych, w skojarzeniu z solami litu lub walproinianem.²⁰

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym porównującym stosowanie soli litu i kwetiapiny z placebo i kwetiapiną u dorosłych pacjentów z ostrym stanem maniakalnym, stwierdzono różnicę w skali YMRS pomiędzy grupą przyjmującą dodatkowo sole litu a grupą przyjmującą dodatkowo placebo wynoszącą 2,8 punktu. Różnica w odsetku pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (odpowiedź określono jako 50% poprawę w skali YMRS względem wartości wyjściowej), wyniosła 11% (79% w grupie soli litu vs. 68% w grupie placebo).²¹

W długotrwałym badaniu klinicznym (trwającym do 2 lat) oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami manii, depresji lub objawami mieszanymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej I typu, kwetiapina była bardziej skuteczna niż placebo w wydłużeniu czasu do wystąpienia jakiegokolwiek epizodu zaburzenia nastroju. W grupie stosującej kwetiapinę stwierdzono 91 osób (22,5%) z przypadkami zaburzeń nastroju, w grupie placebo 208 osób (51,5%) i 95 osób (26,1%) w grupie stosującej produkty litu.²²

Warto zaznaczyć, że u pacjentów, u których stwierdzono odpowiedź na leczenie kwetiapiną, porównanie ciągłego leczenia kwetiapiną z wynikami leczenia po zmianie na lit nie wykazało wydłużenia czasu do nawrotu zmienionego nastroju.²³

Dodatkowe informacje farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii przy stosowaniu dwa razy na dobę, pomimo że farmakokinetyczny okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin. Potwierdzają to także dane z badań z użyciem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET), które wykazały obecność połączeń z receptorami 5HT2 i D2 do 12 godzin po podaniu kwetiapiny.²⁴

Należy podkreślić, że bezpieczeństwo i skuteczność dawek większych niż 800 mg na dobę nie zostały ocenione.²⁵

Profil bezpieczeństwa klinicznego

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących schizofrenii i manii związanej z zaburzeniem dwubiegunowym, łączna częstość objawów pozapiramidowych w grupie otrzymującej kwetiapinę była zbliżona do częstości w grupie placebo:²⁶

• Schizofrenia: 7,8% w grupie kwetiapiny i 8,0% w grupie placebo
• Mania związana z zaburzeniem dwubiegunowym: 11,2% w grupie kwetiapiny i 11,4% w grupie placebo

Natomiast w krótkotrwałych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących depresji związanej z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym oraz dużych zaburzeń depresyjnych, objawy pozapiramidowe występowały częściej u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów, którym podawano placebo:²⁷

• Depresja związana z zaburzeniem dwubiegunowym: 8,9% w grupie kwetiapiny w porównaniu z 3,8% w grupie placebo
• Duże zaburzenie depresyjne (monoterapia kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu): 5,4% w porównaniu z 3,2% w grupie placebo
• Duże zaburzenie depresyjne u osób w podeszłym wieku (monoterapia kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu): 9% w porównaniu z 2,3% w grupie placebo

W żadnej z badanych grup częstość poszczególnych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżenia, dyskinezy, dystonii, niepokoju, zwłaszcza ruchowego, mimowolnych skurczów mięśni, nadmiernej aktywności psychomotorycznej i sztywności mięśni) nie przekraczała 4%.²⁸

Wpływ na masę ciała

W krótkotrwałych (trwających od 3 do 8 tygodni) kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem stałej dawki dobowej kwetiapiny (od 50 mg do 800 mg), obserwowano zależne od dawki zwiększenie masy ciała pacjentów:²⁹

• Dawka 50 mg/dobę: średni przyrost masy ciała 0,8 kg
• Dawka 600 mg/dobę: średni przyrost masy ciała 1,4 kg
• Dawka 800 mg/dobę: mniejszy przyrost masy ciała
• Placebo: średni przyrost masy ciała 0,2 kg

Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o co najmniej 7%, wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400 mg (z mniejszym przyrostem masy ciała po podaniu dawek dobowych 600 mg i 800 mg) w porównaniu z 3,7% u pacjentów otrzymujących placebo.³⁰

W dłuższych badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom objawów, pacjenci otrzymywali kwetiapinę w ramach fazy otwartej (trwającej od 4 do 36 tygodni), a następnie byli przydzielani losowo do fazy odstawiania leku, w której otrzymywali kwetiapinę lub placebo. U pacjentów z grupy kwetiapiny średnie zwiększenie masy ciała w fazie otwartej wynosiło 2,56 kg, a przed upływem 48. tygodnia fazy po randomizacji 3,22 kg w stosunku do wartości wyjściowych po fazie otwartej. U pacjentów z grupy placebo średnie zwiększenie masy ciała w fazie otwartej wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48. tygodnia fazy po randomizacji 0,89 kg w stosunku do wartości wyjściowych po fazie otwartej.³¹

Bezpieczeństwo terapii skojarzonej

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny w porównaniu do placebo i kwetiapiny u dorosłych pacjentów z ostrą manią wykazano, że połączenie kwetiapiny z litem powoduje więcej działań niepożądanych (63% wobec 48% dla kwetiapiny z placebo).³²

Analiza wyników dotyczących bezpieczeństwa stosowania wskazuje na częstsze występowanie objawów pozapiramidowych: u 16,8% pacjentów otrzymujących dodatkowo lit i u 6,6% pacjentów otrzymujących dodatkowo placebo. Większość tych objawów stanowiło drżenie, notowane odpowiednio u 15,6% i 4,9% pacjentów.³³

Senność występowała częściej u pacjentów otrzymujących dodatkowo lit (12,7%) niż u pacjentów otrzymujących dodatkowo placebo (5,5%). Ponadto stwierdzono pod koniec leczenia zwiększenie masy ciała (o co najmniej 7%) u większego odsetka pacjentów otrzymujących dodatkowo lit (8,0%) niż placebo (4,7%).³⁴

Wpływ na parametry hematologiczne

Analiza danych dotyczących liczby neutrofilów w krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l wykazała, że:<sup data-drug="Kefrenex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby krwinek obojętnochłonnych 35

• Częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów <1,5 x 10⁹/l wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę i 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo
• Częstość wystąpienia wartości >0,5 do <1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną i u osób otrzymujących placebo

W badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywnym komparatorem) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów na poziomie <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a na poziomie <0,5 x 10⁹/l wynosiła 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną.<sup data-drug="Kefrenex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywnym komparatorem) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów na poziomie <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a na poziomie 36

Wpływ na funkcje tarczycy

Leczenie kwetiapiną związane było z występowaniem zależnego od dawki zmniejszenia stężenia hormonów tarczycy. Częstość występowania zmian stężenia TSH wynosiła 3,2% w przypadku kwetiapiny w porównaniu do 2,7% w przypadku placebo.³⁷

Częstość występowania wzajemnych, potencjalnie klinicznie istotnych zmian stężeń zarówno T3, T4 jak i TSH w tych badaniach była rzadka, a obserwowane zmiany stężenia hormonów tarczycy nie były związane z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy.³⁸

Maksymalne zmniejszenie całkowitej oraz wolnej T4 było obserwowane w pierwszych sześciu tygodniach leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania w trakcie długotrwałego stosowania.³⁹

Wpływ na soczewkę oka

Podczas badania klinicznego oceniającego potencjalny wpływ kwetiapiny (200-800 mg na dobę) i rysperydonu (2-8 mg na dobę) na rozwój zaćmy u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi, odsetek chorych z większym stopniem zmętnienia soczewek nie był wyższy w grupie leczonej kwetiapiną (4%) niż w grupie otrzymującej rysperydon (10%); pacjenci otrzymywali badane leki przez okres co najmniej 21 miesięcy.⁴⁰

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna u populacji pediatrycznej

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny oceniano w 3-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo dotyczącym leczenia manii (n=284 pacjentów z USA w wieku od 10 do 17 lat). U około 45% pacjentów rozpoznano również ADHD.⁴¹

Przeprowadzono również 6-tygodniowe kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat). Z obu badań wykluczono pacjentów, którzy nie zareagowali na kwetiapinę.⁴²

Leczenie kwetiapiną rozpoczynano od dawki 50 mg na dobę, zwiększonej drugiego dnia do 100 mg na dobę; dawkę stopniowo zwiększano do docelowej (mania 400-600 mg na dobę, schizofrenia 400-800 mg na dobę) dodając 100 mg na dobę w 2 lub 3 dawkach.⁴³

Wyniki badania w leczeniu manii: W badaniach dotyczących manii różnica w średniej zmianie LS (metoda najmniejszych kwadratów) w skali YMRS w punktacji ogólnej (Young Mania Rating Scale) (aktywne leczenie minus placebo) w porównaniu do wartości wyjściowych wyniosła -5,21 w grupie leczonych kwetiapiną w dawce 400 mg na dobę i -6,56 po dawce 600 mg na dobę.⁴⁴

Wskaźnik odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%) wyniósł 64% w grupie leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg na dobę, 58% w grupie, gdzie podawana była dawka 600 mg na dobę i 37% w grupie stosującej placebo.⁴⁵

Wyniki badania w leczeniu schizofrenii: W badaniu dotyczącym schizofrenii różnica w średniej zmianie LS w skali PANSS w punktacji ogólnej (aktywne leczenie minus placebo) wyniosła -8,16 w grupie leczonej kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę i -9,29 w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 800 mg na dobę.⁴⁶

Nie wykazano przewagi ani w grupie leczonej niską dawką (400 mg na dobę), ani wysoką dawką (800 mg na dobę) w porównaniu z placebo pod względem odsetka pacjentów odpowiadających na leczenie (odpowiedź zdefiniowana jako ≥30% redukcja w porównaniu z wartościami wyjściowymi w skali PANSS w punktacji ogólnej).⁴⁷

Zarówno w przypadku badań dotyczących manii, jak i schizofrenii, stosowanie wyższych dawek związane było z niższym liczbowo wskaźnikiem odpowiedzi.⁴⁸

W trzecim krótkotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem monoterapii kwetiapiną u dzieci i młodzieży (od 10 do 17 lat) z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego nie wykazano skuteczności leczenia.⁴⁹

Nie są dostępne dane dotyczące postępowania w celu zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.⁵⁰

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

W opisanych wyżej krótkotrwałych badaniach w populacji pediatrycznej wystąpiły następujące działania niepożądane:⁵¹

Częstość zdarzeń związanych z samobójstwem w badanych populacjach peditrycznych przedstawiała się następująco:⁵²

• Schizofrenia: 1,4% w ramieniu aktywnym vs 1,3% w ramieniu placebo
• Mania w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: 1,0% w ramieniu aktywnym vs 0% w ramieniu placebo
• Depresja w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego: 1,1% w ramieniu aktywnym vs 0% w ramieniu placebo

Podczas przedłużonej fazy obserwacji po zakończeniu leczenia pacjentów z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego odnotowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów: jeden z pacjentów przyjmował w tym czasie kwetiapinę.⁵³

Długotrwałe bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa długoterminowego stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży uzyskano z 26-tygodniowego otwartego badania będącego kontynuacją badania klinicznego (n=380 pacjentów) przy zastosowaniu kwetiapiny w dawkach od 400 mg do 800 mg na dobę.⁵⁴

W trakcie tego badania stwierdzano zwiększenie ciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży, a zwiększenie apetytu, objawy pozapiramidowe i zwiększone stężenie prolaktyny były obserwowane częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów.⁵⁵

W odniesieniu do zwiększenia masy ciała, po skorygowaniu o wartości związane z normalnym rozwojem w dłuższym okresie czasu, jako miarę zmiany istotnej klinicznie uznano zwiększenie o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego w stosunku do wartości wyjściowych wskaźnika masy ciała (BMI). U 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni kryterium to zostało spełnione.⁵⁶