Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kastel obejmują dane dotyczące obu substancji czynnych: rozuwastatyny i ramiprylu. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat wyników badań przedklinicznych dla obu składników aktywnych.^{1}

Badania przedkliniczne rozuwastatyny

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego rozuwastatyny nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy zaznaczyć, że nie prowadzono szczegółowych badań nad wpływem rozuwastatyny na gen hERG (human Ether-a-go-go-Related Gene).^{2}

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych rozuwastatyny zaobserwowano działania niepożądane, które nie były obserwowane w badaniach klinicznych, ale występowały u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej. Do tych działań należą:^{3}

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie – prawdopodobnie spowodowane działaniem farmakologicznym rozuwastatyny, obserwowane u myszy i szczurów, a w mniejszym stopniu u psów (gdzie dodatkowo stwierdzono zmiany w pęcherzyku żółciowym). Zmian tych nie zaobserwowano u małp.^{4}
• Działanie toksyczne na jądra – obserwowane u małp i psów po podaniu większych dawek rozuwastatyny.^{5}
• Toksyczny wpływ na reprodukcję – obserwowany u szczurów, manifestujący się zmniejszeniem wielkości, masy ciała i przeżycia noworodków szczurzych. Efekty te wystąpiły po podaniu toksycznych dawek matkom, przy ekspozycji układowej kilkakrotnie większej od ekspozycji na poziomie terapeutycznym.^{6}

Badania przedkliniczne ramiprylu

W badaniach ostrych i przewlekłych ramiprylu uzyskano następujące wyniki:^{7}

• Badania toksyczności ostrej – nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów.^{8}
• Badania toksyczności przewlekłej – przeprowadzone na szczurach, psach i małpach wykazały:
  • Zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmiany w morfologii krwi u wszystkich trzech badanych gatunków.^{9}
  • Powiększenie aparatu przykłębuszkowego u psów i małp przy stosowaniu dawek dobowych 250 mg/kg/dobę, będące wyrazem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu.^{10}
  • Dobrą tolerancję (bez szkodliwego wpływu) ramiprylu w dawkach dobowych: 2,0 mg/kg/dobę u szczurów, 2,5 mg/kg/dobę u psów oraz 8 mg/kg/dobę u małp.^{11}

W badaniach dotyczących wpływu ramiprylu na rozwój i rozród zwierząt zaobserwowano:^{12}

• Nieodwracalne uszkodzenie nerek u bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu.^{13}
• Brak właściwości teratogennych w badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, królików i małp.^{14}
• Brak upośledzenia płodności u szczurów obu płci.^{15}
• Nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa samic szczura, którym podawano ramipryl w dawkach dobowych 50 mg/kg masy ciała lub większych w okresie płodowym i laktacji.^{16}

Badania genotoksyczności ramiprylu

Rozszerzone badania mutagenności ramiprylu, przeprowadzone z zastosowaniem różnych systemów testowych, nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych tego związku.^{17}