Właściwości farmakokinetyczne
Kastel 20 mg + 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Kastel

Preparat Kastel zawierający połączenie rozuwastatyny i ramiprylu charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym wynikającym z właściwości obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych poszczególnych składników leku.¹

Farmakokinetyka rozuwastatyny

Wchłanianie rozuwastatyny

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach. Całkowita biodostępność substancji wynosi około 20%, co wskazuje na znaczny efekt pierwszego przejścia.²

Dystrybucja rozuwastatyny

Rozuwastatyna charakteryzuje się intensywnym wychwytem przez wątrobę, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu i klirensu LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 L. Istotną cechą farmakokinetyczną jest wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający około 90%, głównie z albuminą.³

Metabolizm rozuwastatyny

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi, stanowiącemu około 10% jej przemian w organizmie. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu z udziałem cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Do głównych zidentyfikowanych metabolitów należą:

• Metabolity N-demetylowe – wykazujące aktywność o około 50% słabszą niż rozuwastatyna
• Metabolity laktonowe – uznawane za klinicznie nieaktywne

Warto podkreślić, że rozuwastatyna odpowiada za ponad 90% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w krążeniu.⁴

Eliminacja rozuwastatyny

Eliminacja rozuwastatyny przebiega dwoma głównymi drogami:

• Około 90% dawki wydala się w postaci niezmienionej z kałem (obejmuje to zarówno wchłoniętą, jak i niewchłoniętą substancję czynną)
• Pozostała część jest wydalana z moczem, przy czym około 5% wydala się z moczem w postaci niezmienionej

Półokres eliminacji z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy większych dawkach. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 litrów/godzinę (współczynnik zmienności 21,7%). Transportery błonowe, szczególnie OATP-C (organic anion transporter OATP1B), odgrywają kluczową rolę w wątrobowym wychwycie i eliminacji rozuwastatyny.⁵

Liniowość/Nieliniowość rozuwastatyny

Rozuwastatyna wykazuje farmakokinetykę liniową – układowa ekspozycja zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Przy dawkowaniu wielokrotnym w ciągu dnia nie obserwuje się zmian w parametrach farmakokinetycznych.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów – rozuwastatyna

Wpływ wieku i płci na farmakokinetykę rozuwastatyny

W przeprowadzonych badaniach nie wykazano istotnego klinicznie wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych pacjentów.⁷

Wpływ rasy na farmakokinetykę rozuwastatyny

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w ekspozycji na rozuwastatynę w zależności od przynależności rasowej:

• U osób pochodzących z Azji (Japonia, Chiny, Filipiny, Wietnam, Korea) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax w porównaniu z osobami rasy białej
• Osoby pochodzące z subkontynentu Indyjskiego wykazują około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax
• Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnych klinicznie różnic między osobami rasy białej a osobami rasy czarnej

Różnice te mają znaczenie kliniczne i powinny być uwzględniane przy doborze dawki rozuwastatyny.⁸

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny

Zaburzenia czynności nerek wpływają na farmakokinetykę rozuwastatyny w sposób zależny od stopnia nasilenia:

• Łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek nie ma istotnego wpływu na osoczowe stężenia rozuwastatyny lub jej N-demetylowej pochodnej
• U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) obserwuje się 3-krotne zwiększenie osoczowego stężenia rozuwastatyny i 9-krotne zwiększenie osoczowego stężenia pochodnej N-demetylowej w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami
• U pacjentów hemodializowanych stężenia rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym są o 50% większe niż u zdrowych ochotników

Te różnice w farmakokinetyce uzasadniają dostosowanie dawki rozuwastatyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.<sup data-drug="Kastel" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zaburzenia czynności nerek. W badaniu osób wykazujących różny stopień upośledzenia czynności nerek łagodna lub umiarkowana choroba nerek nie miały wpływu na osoczowe stężenia rozuwastatyny lub jej N-demetylowej pochodnej. U osób z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 9

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rozuwastatyny

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały:

• Brak zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego upośledzeniem czynności wątroby (≤7 punktów w skali Childa-Pugha)
• Co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji układowej u pacjentów z 8-9 punktami w skali Childa-Pugha

Należy podkreślić brak doświadczenia klinicznego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha).¹⁰

Wpływ polimorfizmów genetycznych na farmakokinetykę rozuwastatyny

Rozmieszczenie rozuwastatyny w organizmie jest związane z czynnością białek transportowych OATP1B1 i BCRP. Badania wykazały, że u pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi występuje zwiększone ryzyko ekspozycji na rozuwastatynę:

• Polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC (kodujący transporter OATP1B1) są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem SLCO1B1 c.521TT
• Polimorfizmy ABCG2 c.421AA (kodujący transporter BCRP) są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem ABCG2 c.421CC

Chociaż nie wykonuje się rutynowo specyficznego genotypowania w praktyce klinicznej, u pacjentów z potwierdzonymi tego rodzaju polimorfizmami zaleca się stosowanie mniejszej dziennej dawki rozuwastatyny.¹¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne ramiprylu w osoczu jest osiągane w ciągu jednej godziny po podaniu. Stopień wchłaniania, szacowany na podstawie odzysku z moczu, wynosi co najmniej 56%. Istotne jest, że spożycie pokarmu nie wpływa znacząco na wchłanianie ramiprylu.

Biodostępność aktywnego metabolitu – ramiprylatu po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Maksymalne stężenia ramiprylatu, który jest jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, są osiągane po 2-4 godzinach od przyjęcia leku. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany około 4. dnia leczenia.¹²

Dystrybucja ramiprylu

Ramipryl charakteryzuje się umiarkowanym wiązaniem z białkami osocza, które wynosi 73%. Jego aktywny metabolit – ramiprylat wiąże się z białkami osocza w nieco mniejszym stopniu, około 56%. Ta cecha farmakokinetyczna wpływa na dystrybucję leku w tkankach i płynach ustrojowych.¹³

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega intensywnym przemianom metabolicznym. Jest niemal całkowicie metabolizowany do następujących związków:

• Ramiprylat – główny aktywny metabolit
• Ester diektopiperazynowy
• Kwas diektopiperazynowy
• Glukuronidy ramiprylu i ramiprylatu

Ramiprylat jest kluczowym metabolitem odpowiedzialnym za działanie terapeutyczne leku.¹⁴

Eliminacja ramiprylu

Głównym szlakiem eliminacji metabolitów ramiprylu jest wydalanie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Charakterystyczną cechą ramiprylatu jest przedłużona faza końcowej eliminacji przy bardzo niskich stężeniach w osoczu, co wynika z silnego, wysycalnego wiązania z ACE oraz powolnej dysocjacji od enzymu.

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi:

• 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg
• Jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25-2,5 mg

Ta różnica w okresie półtrwania jest związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów – ramipryl

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – ramipryl

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydzielanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do:

• Podwyższonych stężeń ramiprylatu w osoczu
• Wolniejszej eliminacji ramiprylatu w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek

Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być konieczne, aby uniknąć nadmiernej ekspozycji na lek.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – ramipryl

Zaburzenia czynności wątroby wpływają na metabolizm ramiprylu poprzez:

• Opóźnienie metabolizmu ramiprylu do ramiprylatu z powodu obniżonej aktywności esteraz wątrobowych
• Podwyższenie stężenia ramiprylu w osoczu

Interesujące jest, że pomimo tych zmian, maksymalne stężenia ramiprylatu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie różnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁷

Karmienie piersią – ramipryl

Dostępne dane dotyczące przenikania ramiprylu do mleka matki wskazują, że po podaniu doustnym pojedynczej dawki ramiprylu, zarówno sam ramipryl jak i jego metabolity są niewykrywalne w mleku matki. Należy jednak podkreślić, że efekt wielokrotnego podawania leku na przenikanie do mleka matki nie został zbadany.¹⁸

Podsumowanie profilu farmakokinetycznego leku Kastel

Lek Kastel zawierający kombinację rozuwastatyny i ramiprylu charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, wynikającym z właściwości obu substancji czynnych. Rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie po około 5 godzinach, podlega ograniczonemu metabolizmowi (około 10%) głównie przez CYP2C9, a jej półokres eliminacji wynosi 19 godzin. Ramipryl z kolei jest szybko wchłaniany (maksymalne stężenie osiągane po 1 godzinie), intensywnie metabolizowany do aktywnego ramiprylatu (maksymalne stężenie po 2-4 godzinach), a efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby mogą występować zmiany w farmakokinetyce obu substancji, co uzasadnia dostosowanie dawkowania w tych grupach pacjentów.¹⁹