Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy INEGY, zawierający ezetymib i symwastatynę, wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza związanych z układem mięśniowym. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku oraz niezbędne środki ostrożności.¹

Miopatia i rabdomioliza

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu odnotowano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Zdecydowana większość przypadków rabdomiolizy wystąpiła u pacjentów przyjmujących jednocześnie statyny i ezetymib. Należy jednak podkreślić, że rabdomioliza występowała bardzo rzadko podczas monoterapii ezetymibem oraz podczas jego stosowania z innymi lekami zwiększającymi ryzyko rabdomiolizy.²

Symwastatyna, jeden ze składników produktu INEGY, może wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, ze zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do wartości ponad 10-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN). Miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę, z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów. Ryzyko miopatii wzrasta przy wyższych stężeniach symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, co może być częściowo spowodowane interakcjami z produktami leczniczymi zakłócającymi metabolizm symwastatyny i/lub szlaki transporterów.³

Zależność ryzyka miopatii od dawki

Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest ściśle związane z dawką symwastatyny. W badaniu klinicznym obejmującym 41 413 pacjentów, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61%, odpowiednio dla dawek 20, 40 i 80 mg symwastatyny na dobę. W innym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego, leczonych symwastatyną w dawce 80 mg/dobę, częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0% (w porównaniu z 0,02% u pacjentów przyjmujących dawkę 20 mg/dobę).⁴

Szczególne zagrożenie występuje przy stosowaniu produktu INEGY w dawce 10 mg + 80 mg, która powinna być zarezerwowana wyłącznie dla pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty przy zastosowaniu niższych dawek, a korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.⁵

Dane z badań klinicznych

W badaniu IMPROVE-IT, obejmującym 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej produkt INEGY (10 mg + 40 mg) oraz w grupie przyjmującej symwastatynę w monoterapii wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Rabdomioliza wystąpiła u 0,1% pacjentów w grupie INEGY i 0,2% w grupie symwastatyny.⁶

W badaniu obejmującym pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% wśród osób przyjmujących INEGY (10 mg + 20 mg) i 0,1% w grupie placebo przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 4,9 roku.⁷

Czynniki etniczne a ryzyko miopatii

Badania kliniczne wykazały, że pacjenci pochodzenia azjatyckiego, szczególnie chińskiego, mogą być bardziej narażeni na rozwój miopatii podczas leczenia statynami. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,05% u pacjentów narodowości innej niż chińska oraz 0,24% u pacjentów narodowości chińskiej. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu INEGY pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najniższą konieczną dawkę.⁸

Wpływ białek transportowych

Zmniejszona aktywność wątrobowych białek transportowych OATP może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny, co prowadzi do zwiększonego ryzyka miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może być wywołane inhibicją przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami wariantu genotypu SLCO1B1 c.521T>C.^{Monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej}

Ważne jest prawidłowe oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK). Nie należy jej oznaczać po męczącym wysiłku lub gdy istnieją inne możliwe przyczyny podwyższenia CK, gdyż może to utrudnić interpretację wyników. Jeżeli aktywność CK jest znacznie podwyższona (>5x GGN), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.^{Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia}

Przed rozpoczęciem stosowania produktu INEGY lub w przypadku zwiększenia dawki, należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku miopatii oraz instruować ich, by niezwłocznie zgłaszali wszelkie niewyjaśnione bóle mięśni, tkliwość lub osłabienie.¹²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W celu określenia referencyjnej wartości wyjściowej, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• Osoby w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat)
• Płeć żeńska
• Zaburzenia czynności nerek
• Nieleczona niedoczynność tarczycy
• Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach układu mięśniowego
• Wystąpienie w przeszłości uszkadzającego mięśnie działania statyn lub fibratów
• Uzależnienie od alkoholu¹³

W takich sytuacjach należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka i zaleca się ścisłe monitorowanie stanu pacjenta. Jeśli u pacjenta wystąpiły wcześniej objawy mięśniowe podczas stosowania statyn lub fibratów, należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia. Jeśli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (>5x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.^{Postępowanie podczas leczenia}

Jeśli podczas terapii produktem INEGY pojawią się bóle mięśni, osłabienie lub tkliwość uciskowa, należy oznaczać aktywność CK. Jeśli przy braku wysiłku fizycznego aktywność ta jest znacznie podwyższona (>5x GGN), należy przerwać leczenie. Nawet jeśli aktywność CK wynosi <5x GGN, ale objawy mięśniowe są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, należy rozważyć przerwanie terapii. W przypadku podejrzewania miopatii z jakichkolwiek powodów, leczenie należy przerwać.¹⁵

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. IMNM charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁶

W przypadku ustąpienia objawów mięśniowych i normalizacji CK, można rozważyć ponowne wprowadzenie produktu INEGY lub innej statyny w najmniejszej skutecznej dawce, przy ścisłym monitorowaniu.¹⁷

U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg częściej występuje miopatia, dlatego zaleca się okresowe oznaczanie CK jako badanie pomocne w identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Jednak nie ma pewności, że takie monitorowanie zapobiegnie rozwojowi miopatii.¹⁸

Leczenie produktem INEGY należy przerwać na kilka dni przed planowanym poważnym zabiegiem chirurgicznym lub gdy konieczne jest podjęcie istotnego leczenia internistycznego lub chirurgicznego.¹⁹

Interakcje lekowe związane z ryzykiem miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu produktu INEGY z następującymi lekami:

• Silne inhibitory CYP3A4, takie jak: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty zawierające kobicystat²⁰
• Cyklosporyna, danazol i gemfibrozyl²¹
• Inne fibraty, niacyna (kwas nikotynowy) w dawkach ≥1 g/dobę²²
• Amiodaron, amlodypina, werapamil lub diltiazem w połączeniu z niektórymi dawkami produktu INEGY²³
• Kwas fusydowy stosowany ogólnoustrojowo²⁴
• Lomitapid u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną²⁵

Z tego powodu stosowanie produktu INEGY jest przeciwwskazane jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4, cyklosporyną, danazolem i gemfibrozylem (patrz punkt 4.3 ChPL). Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, należy na ten czas przerwać stosowanie produktu INEGY.²⁶

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INEGY z innymi, słabszymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak flukonazol, werapamil, diltiazem. Ponadto należy unikać jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia produktem INEGY.²⁷

W przypadku kwasu fusydowego podawanego ogólnoustrojowo, leczenie statynami należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o rabdomiolizie (w tym przypadkach śmiertelnych) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od ostatniej dawki kwasu fusydowego.²⁸

Należy unikać stosowania produktu INEGY w dawkach przekraczających 10 mg + 20 mg na dobę jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥1 g/dobę), chyba że korzyści kliniczne przeważają nad zwiększonym ryzykiem miopatii.²⁹

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu INEGY w dawkach większych niż 10 mg + 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu INEGY w dawkach powyżej 10 mg + 40 mg na dobę z lomitapidem.³⁰

Daptomycyna

Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny i ezetymibu z symwastatyną) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z daptomycyną. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu INEGY u pacjentów otrzymujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego stosowania przewyższają ryzyko.³¹

Miastenia rzekomoporażna i miastenia oczna

Odnotowano przypadki, w których statyny wywoływały de novo lub nasilały istniejącą miastenię rzekomoporażną oraz miastenię oczną. Należy przerwać stosowanie produktu INEGY w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów przy ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.³²

Enzymy wątrobowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (≥3× GGN). W badaniu IMPROVE-IT częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥3× GGN) w grupie otrzymującej INEGY (10 mg + 40 mg) i w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%.³³

W badaniu z udziałem pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, częstość występowania następowego zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3× GGN) wyniosła 0,7% wśród osób przyjmujących INEGY i 0,6% w grupie placebo.³⁵

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których występuje zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy powtórzyć badania niezwłocznie, a następnie wykonywać je częściej. Jeśli stwierdza się dalszy wzrost aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości przekraczających trzykrotnie górną granicę normy (GGN) i utrzymujący się, należy odstawić lek.³⁶

Należy pamiętać, że aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) może pochodzić z tkanki mięśniowej, dlatego wzrost ALT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię.³⁷

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby (zarówno zakończone, jak i niezakończone zgonem) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia produktem INEGY wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemia bądź żółtaczka, należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie można ustalić innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia produktem INEGY.³⁸

INEGY należy stosować ostrożnie u osób spożywających znaczne ilości alkoholu.³⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na brak danych dotyczących długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktu INEGY w tej grupie pacjentów.⁴⁰

Cukrzyca

Istnieją dowody wskazujące, że statyny jako grupa leków mogą podwyższać stężenie glukozy we krwi. U niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą one wywołać hiperglikemię wymagającą wdrożenia leczenia przeciwcukrzycowego. Jednakże to ryzyko jest równoważone przez zdolność statyn do redukcji ryzyka chorób naczyniowych i nie powinno być powodem przerwania terapii. Pacjenci z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) powinni być monitorowani klinicznie i biochemicznie zgodnie z lokalnymi wytycznymi.^{Dzieci i młodzież}

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną. W tym badaniu nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców i dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres >33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego.⁴³

Fibraty

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami, dlatego jednoczesne stosowanie produktu INEGY i gemfibrozylu jest przeciwwskazane, a stosowanie z innymi fibratami nie jest zalecane.⁴⁴

Leki przeciwzakrzepowe

W przypadku jednoczesnego stosowania produktu INEGY z warfaryną, inną pochodną kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany).⁴⁵

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki rozwoju śródmiąższowej choroby płuc związanej z leczeniem niektórymi statynami (w tym symwastatyną), zwłaszcza podczas długotrwałej terapii. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie produktem INEGY.⁴⁶

Substancje pomocnicze

Produkt INEGY zawiera laktozę jednowodną (10 mg + 10 mg – 58,2 mg, 10 mg + 20 mg – 126,5 mg, 10 mg + 40 mg – 262,9 mg, 10 mg + 80 mg – 535,8 mg) i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁷

Produkt leczniczy INEGY zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.⁴⁸