Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leczenie produktem INEGY (ezetymib + symwastatyna) wiąże się z możliwością wystąpienia licznych interakcji lekowych. Mechanizmy leżące u podstaw tych interakcji są złożone i mogą obejmować hamowanie pewnych enzymów (np. CYP3A4) oraz szlaków transporterów (np. OATP1B1), co może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, a w konsekwencji do zwiększonego ryzyka wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy.¹

Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej z produktem INEGY należy dokładnie zapoznać się z charakterystyką innych jednocześnie stosowanych leków, aby ocenić potencjalne interakcje i ewentualnie dostosować dawkę oraz schemat leczenia.²

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje produktu INEGY z innymi lekami hipolipemizującymi są szczególnie istotne ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie z fibratami znacząco zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. W przypadku gemfibrozylu dochodzi dodatkowo do interakcji farmakokinetycznej, która zwiększa stężenie symwastatyny w osoczu.³

Podobne ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach ≥ 1 g/dobę.⁴

Warto również zaznaczyć, że fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniach przedklinicznych na psach wykazano, że ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w pęcherzyku żółciowym. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu INEGY z fibratami.⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje związane z ezetymibem

Leki zobojętniające: Jednoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, nie wpływając jednak na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uznawane za istotne klinicznie.⁶

Kolestyramina: Jednoczesne stosowanie z kolestyraminą zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Ta interakcja może osłabiać efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po dodaniu produktu INEGY do leczenia kolestyraminą.⁷

Cyklosporyna: W badaniu u pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny >50 ml/min stosujących cyklosporynę w ustalonej dawce, pojedyncza dawka ezetymibu 10 mg spowodowała 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu z grupą kontrolną. W innym przypadku u pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, przyjmującego cyklosporynę i wiele innych leków, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu. Jednoczesne stosowanie INEGY z cyklosporyną jest przeciwwskazane.⁹

Interakcje związane z symwastatyną

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Silne inhibitory CYP3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy poprzez podwyższenie stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do najważniejszych inhibitorów należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV, boceprewir, telaprewir i nefazodon.¹⁰

Jednoczesne podanie itrakonazolu z symwastatyną spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, a telitromycyna – 11-krotne zwiększenie narażenia.¹¹

Leki blokujące kanał wapniowy:

• Werapamil: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z symwastatyną. W badaniach farmakokinetycznych wykazano 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, prawdopodobnie wskutek hamowania CYP3A4.¹²
• Diltiazem: Powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, również poprzez hamowanie CYP3A4.¹³
• Amlodypina: Powoduje 1,6-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny.¹⁴

Tikagrelor: Jednoczesne podawanie z symwastatyną powodowało zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmax) symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2-3-krotnego.¹⁵

Flukonazol: Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu.¹⁶

Kwas fusydowy: Podczas jednoczesnego stosowania z symwastatyną zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni wyjaśniony. Raportowano przypadki rabdomiolizy (także śmiertelne) u pacjentów leczonych tym skojarzeniem.¹⁷

Ryfampicyna: Jako silny induktor CYP3A4, może prowadzić do utraty skuteczności symwastatyny. W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników wartość AUC dla kwasu symwastatyny zmniejszyła się o 93% przy jednoczesnym stosowaniu z ryfampicyną.¹⁸

Daptomycyna: Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny i ezetymibu z symwastatyną) i daptomycyny.¹⁹

Sok grejpfrutowy: Hamuje cytochrom P450 3A4. Spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr na dobę) i symwastatyny powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Nawet wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie symwastatyny wieczorem powoduje 1,9-krotne zwiększenie ekspozycji. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania produktu INEGY.²⁰

Interakcje z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego INEGY nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu i stosowania tego leku. Alkohol może nasilać hepatotoksyczność statyn, w tym symwastatyny, gdyż zarówno alkohol jak i statyny są metabolizowane w wątrobie. Ponadto alkohol może nasilać działania niepożądane ze strony mięśni, zwiększając ryzyko miopatii i rabdomiolizy, szczególnie u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka.

Nie zaleca się spożywania znacznych ilości alkoholu podczas terapii produktem INEGY. Pacjenci stosujący INEGY powinni zostać poinformowani o potencjalnym ryzyku związanym z jednoczesnym spożywaniem alkoholu.

Wpływ INEGY na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Substancje przeciwzakrzepowe: Symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny. Czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (INR) zwiększył się z 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników i z 2,6 do 3,4 u pacjentów z hipercholesterolemią.²¹

Ezetymib (10 mg raz na dobę) nie miał istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion po dołączeniu ezetymibu.²²

W przypadku stosowania INEGY jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR.²³

Tabela interakcji