Właściwości farmakodynamiczne
Inegy 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku INEGY (ezetymib/symwastatyna)

INEGY to złożony produkt leczniczy o działaniu hipolipemizującym, zawierający ezetymib (10 mg) oraz symwastatynę (10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg). Pod względem farmakoterapeutycznym produkt klasyfikowany jest jako inhibitor reduktazy HMG-CoA w skojarzeniu z innymi lekami wpływającymi na lipidy (kod ATC: C10BA02). Jego działanie polega na selektywnym hamowaniu wchłaniania cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach, a także hamowaniu endogennej syntezy cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Cholesterol obecny w osoczu pochodzi z dwóch źródeł: wchłaniania z przewodu pokarmowego oraz endogennej syntezy w organizmie. INEGY, dzięki zawartości dwóch składników aktywnych o komplementarnych mechanizmach działania, efektywnie redukuje poziom cholesterolu poprzez jednoczesne blokowanie obu tych dróg. W wyniku tego działania obserwuje się zmniejszenie podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego (total-C), cholesterolu LDL, apolipoproteiny B (Apo B), triglicerydów (TG) i frakcji non-HDL, przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia cholesterolu HDL.²

Ezetymib – selektywny inhibitor wchłaniania cholesterolu

Ezetymib, pierwszy składnik aktywny produktu INEGY, wykazuje unikalne działanie polegające na hamowaniu wchłaniania cholesterolu z przewodu pokarmowego. Mechanizm jego działania różni się od innych znanych klas leków hipolipemizujących, takich jak statyny, sekwestranty kwasów żółciowych, pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne. Na poziomie molekularnym ezetymib celuje w białko przenośnikowe steroli – Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odpowiada za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w przewodzie pokarmowym.³

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, blokując wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. W badaniu z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią, trwającym 2 tygodnie, ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu jelitowego o 54% w porównaniu z placebo.⁴

Badania przedkliniczne potwierdziły wysoką wybiórczość działania ezetymibu. Wykazano, że hamuje on wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, nie wpływając przy tym na absorpcję innych istotnych składników, takich jak triglicerydy, kwasy tłuszczowe, kwasy żółciowe, progesteron, etynyloestradiol czy witaminy rozpuszczalne w tłuszczach (A i D).⁵

Symwastatyna – inhibitor reduktazy HMG-CoA

Symwastatyna, drugi składnik aktywny produktu INEGY, jest podawana w postaci nieaktywnego laktonu, który po doustnym przyjęciu ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego, aktywnego beta-hydroksykwasu. Ta aktywna forma działa jako silny inhibitor reduktazy HMG-CoA (reduktaza 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A) – enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi kluczowy etap w biosyntezie cholesterolu. Poprzez hamowanie tego enzymu, symwastatyna efektywnie ogranicza szybkość syntezy cholesterolu w organizmie.⁶

Symwastatyna wykazuje zdolność zmniejszania zarówno prawidłowego, jak i podwyższonego stężenia cholesterolu LDL. Cząsteczki LDL powstają z lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i są katabolizowane poprzez receptor LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm redukcji cholesterolu LDL przez symwastatynę jest złożony i może być wynikiem zarówno zmniejszenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C), jak i indukcji receptora LDL, co prowadzi do jednoczesnego zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększenia katabolizmu cząsteczek LDL. W trakcie leczenia symwastatyną obserwuje się także znaczne zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B, umiarkowane zwiększenie stężenia cholesterolu HDL oraz redukcję stężenia triglicerydów w osoczu.⁷

W wyniku tych wielokierunkowych działań symwastatyny obserwuje się korzystne zmiany w profilu lipidowym, przejawiające się zmniejszeniem stosunku cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL oraz cholesterolu LDL do cholesterolu HDL.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kontrolowane badania kliniczne produktu INEGY potwierdziły jego skuteczność w modyfikacji profilu lipidowego u pacjentów z hipercholesterolemią. Terapia prowadziła do istotnego zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B, triglicerydów i frakcji non-HDL-C, przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia cholesterolu HDL.⁹

Zapobieganie incydentom sercowo-naczyniowym – badanie IMPROVE-IT

Kluczowym badaniem potwierdzającym skuteczność produktu INEGY w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych jest badanie IMPROVE-IT. Wykazano w nim, że INEGY skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia poważnych incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.¹⁰

IMPROVE-IT było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek. Badanie przeprowadzono z udziałem 18 144 pacjentów włączonych w ciągu 10 dni od hospitalizacji z powodu ostrego zespołu wieńcowego (OZW), definiowanego jako ostry zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa. Kryteria włączenia obejmowały poziom cholesterolu LDL: ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) u pacjentów nieleczonych lub ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l) u pacjentów stosujących leczenie hipolipemizujące w momencie przyjęcia do szpitala z powodu OZW.¹¹

Pacjentów przydzielano losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg+40 mg (n=9067) lub symwastatynę w monoterapii w dawce 40 mg (n=9077). Mediana okresu obserwacji wyniosła 6,0 lat.¹²

Charakterystyka demograficzna badanej populacji: średni wiek 63,6 lat, 76% mężczyzn, 84% rasy białej, 27% z cukrzycą. Średnie stężenie cholesterolu LDL w momencie wystąpienia incydentu kwalifikującego do badania wynosiło 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u pacjentów już przyjmujących leczenie hipolipemizujące (n=6390) i 101 mg/dl (2,6 mmol/l) u pacjentów nieleczonych (n=11 594). Przed hospitalizacją z powodu OZW 34% pacjentów przyjmowało statyny.¹³

Po roku leczenia średnie stężenie cholesterolu LDL u pacjentów kontynuujących terapię wynosiło 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) w grupie otrzymującej INEGY oraz 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) w grupie przyjmującej symwastatynę w monoterapii.¹⁴

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania IMPROVE-IT zdefiniowano jako złożony z następujących zdarzeń:

• zgon z przyczyn naczyniowo-sercowych
• poważne incydenty wieńcowe (definiowane jako zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udokumentowana niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji wieńcowej przeprowadzona przynajmniej 30 dni po randomizacji)
• udar mózgu niezakończony zgonem

Wyniki badania wykazały, że leczenie produktem INEGY (ezetymib/symwastatyna) dawało istotną dodatkową korzyść kliniczną w postaci zmniejszenia częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z monoterapią symwastatyną. Obserwowano zmniejszenie ryzyka względnego o 6,4% (p=0,016). W liczbach bezwzględnych, złożony punkt końcowy wystąpił u 2572 z 9067 pacjentów (7-letni wskaźnik Kaplana-Meiera [KM] wynosił 32,72%) w grupie przyjmującej INEGY oraz u 2742 z 9077 pacjentów (7-letni wskaźnik KM wynosił 34,67%) w grupie otrzymującej symwastatynę w monoterapii.¹⁵

Należy podkreślić, że całkowita liczba zgonów w badanej populacji wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego nie uległa zmianie. Stwierdzono ogólną korzyść w zakresie wszystkich rodzajów udarów mózgu, choć zaobserwowano niewielkie, nieistotne statystycznie zwiększenie liczby udarów krwotocznych w grupie ezetymib-symwastatyna w porównaniu do grupy otrzymującej symwastatynę w monoterapii.¹⁶

Warto zaznaczyć, że ryzyko udaru krwotocznego przy jednoczesnym podawaniu ezetymibu w skojarzeniu ze statyną o silniejszym działaniu niż symwastatyna nie zostało ocenione w długoterminowych badaniach klinicznych.¹⁷

Skuteczność terapii skojarzonej ezetymibem i symwastatyną była zasadniczo zbieżna we wszystkich analizowanych podgrupach pacjentów, niezależnie od płci, wieku, rasy, współwystępowania cukrzycy, wyjściowego stężenia lipidów, wcześniejszego leczenia statyną, przebytego udaru mózgu czy nadciśnienia tętniczego.¹⁸