Właściwości farmakokinetyczne
Inegy 10 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku INEGY

Produkt leczniczy INEGY składa się z dwóch substancji czynnych – ezetymibu i symwastatyny, które występują w różnych dawkach (10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg symwastatyny). Analiza farmakokinetyczna leku nie wykazała istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania obu składników aktywnych.¹

Biorównoważność

Stosowanie produktu leczniczego INEGY zostało potwierdzone jako biorównoważne z jednoczesnym podawaniem ezetymibu i symwastatyny jako osobnych tabletek.²

Wchłanianie substancji czynnych

Wchłanianie ezetymibu

Po podaniu doustnym ezetymib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem i w znacznym stopniu ulega procesowi sprzęgania do postaci czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia (Cmₐₓ) występują stosunkowo szybko – w ciągu 1-2 godzin dla glukuronidu ezetymibu oraz w czasie 4-12 godzin dla samego ezetymibu. Ze względu na prawie całkowitą nierozpuszczalność ezetymibu w roztworach wodnych, które mogłyby być użyte do wstrzykiwań, nie jest możliwe określenie jego bezwzględnej biodostępności.³

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że jednoczesne przyjmowanie pokarmu (niezależnie od zawartości tłuszczu) nie wpływa na biodostępność ezetymibu podawanego w postaci tabletek 10 mg.⁴

Wchłanianie symwastatyny

W przypadku symwastatyny po podaniu doustnym wchłanianie beta-hydroksykwasu (aktywnego metabolitu) do krążenia ogólnego jest ograniczone i wynosi mniej niż 5% dawki. Jest to spowodowane znacznym wychwytem substancji przez wątrobę. W osoczu ludzkim można zidentyfikować beta-hydroksykwas i cztery dodatkowe aktywne metabolity jako główne pochodne symwastatyny. Badania wykazały, że profil osoczowy aktywnych i całkowitych inhibitorów nie zmieniał się w zależności od tego, czy symwastatyna była podawana na czczo czy bezpośrednio przed posiłkiem testowym.⁵

Dystrybucja w organizmie

Dystrybucja ezetymibu

Zarówno ezetymib, jak i jego aktywny metabolit (glukuronid ezetymibu) charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Ezetymib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 99,7%, natomiast glukuronid ezetymibu w 88-92%.⁶

Dystrybucja symwastatyny

Symwastatyna oraz jej aktywny metabolit beta-hydroksykwas wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza wynoszący 95%.⁷ Badania farmakokinetyczne z podaniem pojedynczych i wielokrotnych dawek symwastatyny nie wykazały zjawiska kumulacji leku po wielokrotnym podaniu. Maksymalne stężenie inhibitorów w osoczu występowało stosunkowo szybko – między 1,3 a 2,4 godziną po podaniu dawki.⁸

Metabolizm

Metabolizm ezetymibu

Proces metabolizmu ezetymibu zachodzi głównie w jelicie cienkim i wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a powstałe metabolity wydalane są z żółcią. Metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy) ma charakter minimalny i obserwowany jest u wszystkich badanych gatunków. Główne pochodne leku wykrywane w osoczu to ezetymib i glukuronid ezetymibu, stanowiące odpowiednio około 10-20% i 80-90% całkowitego stężenia leku w osoczu.⁹

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki ezetymibu i jego glukuronidu jest to, że obie substancje są powoli eliminowane z osocza w wyniku znacznego krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania obu związków wynosi około 22 godziny.¹⁰

Metabolizm symwastatyny

Symwastatyna w formie wyjściowej jest nieaktywnym laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do aktywnego beta-hydroksykwasu, będącego silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy zachodzi głównie w wątrobie, natomiast w osoczu ludzkim przebiega bardzo powoli.¹¹

Symwastatyna charakteryzuje się dobrą absorpcją z przewodu pokarmowego oraz znacznym wychwytem wątrobowym, który zależy od przepływu krwi przez ten narząd. Miejscem działania leku jest przede wszystkim wątroba, a powstałe metabolity wydzielane są głównie z żółcią. Konsekwencją tego jest bardzo niska biodostępność aktywnego leku w krążeniu ogólnoustrojowym.¹²

Badania z dożylnym podaniem metabolitu beta-hydroksykwasu wykazały, że jego okres półtrwania wynosi średnio 1,9 godziny.¹³

Eliminacja

Eliminacja ezetymibu

W badaniach z zastosowaniem ezetymibu znakowanego izotopem C¹⁴ (w dawce 20 mg) podawanego doustnie, wykazano, że całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. Główną drogą eliminacji leku jest wydalanie z kałem – około 78% podanej dawki izotopu wykrywano w stolcu, natomiast około 11% w moczu w okresie 10-dniowej zbiórki materiału biologicznego. Warto podkreślić, że już po 48 godzinach od podania nie stwierdzano wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.¹⁴

Eliminacja symwastatyny

Istotną rolę w farmakokinetyce symwastatyny odgrywa białko transportujące OATP1B1, które aktywnie wprowadza kwas symwastatyny do hepatocytów. Dodatkowo, symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP).¹⁵

Po doustnym podaniu ludziom znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki było wydalane z moczem, a 60% z kałem. Zawartość wykryta w kale odpowiadała ilości wchłoniętych metabolitów, które zostały wydzielone z żółcią oraz niewchłoniętemu lekowi. Po podaniu dożylnym metabolitu beta-hydroksykwasu, tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane z moczem w postaci inhibitorów.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Procesy wchłaniania i metabolizmu ezetymibu u dzieci i młodzieży (10-18 lat) są podobne jak u dorosłych. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic farmakokinetycznych między młodzieżą a dorosłymi w odniesieniu do całkowitego ezetymibu. Brak jest danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u dzieci poniżej 10. roku życia.¹⁷

Doświadczenie kliniczne z INEGY obejmuje pacjentów pediatrycznych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat) stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest około dwukrotnie większe niż u osób młodych (18-45 lat). Jednak skuteczność leczenia mierzona zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne podczas stosowania ezetymibu zarówno u osób w podeszłym wieku, jak i młodszych.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki ezetymibu 10 mg, średnia wartość AUC dla całkowitego ezetymibu była zwiększona około 1,7-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi. W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), którym podawano ezetymib w dawce 10 mg dziennie przez 14 dni, stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dniem 1. a 14. w porównaniu z osobami zdrowymi.²⁰

Biorąc pod uwagę powyższe dane farmakokinetyczne, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Natomiast ze względu na brak wiedzy dotyczącej wpływu zwiększonego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh), nie zaleca się stosowania ezetymibu w tych grupach pacjentów.²¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (n=8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min) po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg, średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9).²²

Warto zauważyć, że u jednego pacjenta po przeszczepieniu nerki, przyjmującego jednocześnie wiele leków, w tym cyklosporynę, całkowite narażenie na ezetymib było 12-krotnie większe od obserwowanego u osób zdrowych.²³

W badaniu z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), którym podano pojedynczą dawkę symwastatyny, obserwowano około dwukrotnie większe stężenia całkowite inhibitorów w osoczu w porównaniu do zdrowych ochotników.²⁴

Płeć

U kobiet stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu są nieco większe (około <20%) niż u mężczyzn. Nie stwierdzono jednak istotnych różnic w zakresie zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL ani profilu bezpieczeństwa pomiędzy kobietami a mężczyznami stosującymi ezetymib.²⁵

Polimorfizm genetyczny

Istotny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny ma polimorfizm genu SLCO1B1. Osoby posiadające allel c.521T>C genu SLCO1B1 charakteryzują się mniejszą aktywnością białka transportującego OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit – kwas symwastatyny – wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w porównaniu do pacjentów o najczęściej występującym genotypie (TT). W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością około 18%.²⁶

Wykrycie polimorfizmu genu SLCO1B1 u pacjenta może mieć istotne znaczenie kliniczne, ponieważ u osób z tym polimorfizmem istnieje zwiększone ryzyko ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do wzrostu ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.²⁷

Parametry farmakokinetyczne składników INEGY