Działania niepożądane
Holoxan 1 g

Działania niepożądane leku Holoxan

Przedstawione działania niepożądane i częstość ich występowania zostały oparte na publikacjach opisujących doświadczenia kliniczne związane z podawaniem dawek podzielonych ifosfamidu stosowanego w monoterapii, w której dawka całkowita wynosiła od 4 do 12 g/m² na cykl¹. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis zagrożeń związanych z działaniami niepożądanymi tego leku, ze szczególnym uwzględnieniem poszczególnych układów i narządów.

Skala częstości występowania działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono zgodnie z następującą klasyfikacją²:

• Bardzo często: ≥ 1/10 (występuje u co najmniej 1 na 10 pacjentów)
• Często: ≥ 1/100 do < 1/10 (występuje u 1 do 10 na 100 pacjentów)
• Niezbyt często: ≥ 1/1000 do < 1/100 (występuje u 1 do 10 na 1000 pacjentów)
• Rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1000 (występuje u 1 do 10 na 10 000 pacjentów)
• Bardzo rzadko: < 1/10 000 (występuje u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów)
• Częstość nieznana: działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych leku Holoxan należą³:

• Zaburzenia hematologiczne: leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności i wymioty
• Zaburzenia nerek i dróg moczowych: krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, hematuria
• Zaburzenia skóry: łysienie

Szczegółowy opis działań niepożądanych według układów i narządów

Hematotoksyczność i zaburzenia układu krwiotwórczego

Mielosupresja jest jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych terapii ifosfamidem. Manifestuje się ona najczęściej w postaci⁴:

• Leukopenii (bardzo często) – która może obejmować neutropenię, granulocytopenię, limfopenię i pancytopenię
• Neutropenii (bardzo często) – w tym gorączki neutropenicznej
• Trombocytopenii (bardzo często) – powikłaniem której może być krwawienie, czasami prowadzące do zgonu
• Niedokrwistości (bardzo często) – obejmującej zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu

Rzadziej obserwowano poważne zaburzenia hematologiczne takie jak: agranulocytoza, aplazja szpiku kostnego z gorączką, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, zespół hemolityczno-mocznicowy, niedokrwistość hemolityczna, methemoglobinemia⁵.

Działania niepożądane dotyczące układu moczowego

Toksyczność urologiczna jest charakterystycznym działaniem niepożądanym ifosfamidu. Najczęściej obserwuje się⁶:

• Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (bardzo często) – obejmujące przypadki trudności w oddawaniu moczu i częstomocz
• Hematurię (bardzo często) – zarówno makrohematurię (często), jak i mikrohematurię (bardzo często)
• Zaburzenia czynności nerek (bardzo często) – objawiające się niewydolnością nerek (w tym ostrą lub nieodwracalną, czasem ze skutkiem śmiertelnym), zwiększonym stężeniem kreatyniny, zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego, kwasicą metaboliczną
• Strukturalne uszkodzenia nerek (bardzo często) – w formie ostrej martwicy kanalików nerkowych, uszkodzenia miąższu nerkowego, enzymurii, wałeczkomoczu, białkomoczu

Rzadziej raportowano: zespół Fanconiego, kanalikowośródmiąższowe zapalenie nerek, kłębuszkową moczówkę prostą, fosfaturię, aminoacydurię, poliurię, mimowolne oddawanie moczu, uczucie zalegania moczu⁷.

Zaburzenia żołądka i jelit

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego obejmują⁸:

• Nudności i wymioty (bardzo często)
• Biegunkę (niezbyt często)
• Zapalenie jamy ustnej (rzadko)
• Stany zapalne jelit: zapalenie kątnicy, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy (częstość nieznana)
• Zapalenie trzustki (bardzo rzadko), w tym ostre zapalenie trzustki

Ponadto zgłaszano: niedrożność jelita, krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie błony śluzowej, zaparcie, ból brzucha i nadmierne wydzielanie śliny⁹.

Neurotoksyczność i zaburzenia układu nerwowego

Ifosfamid może wywoływać liczne działania niepożądane ze strony ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego¹⁰:

• Neurotoksyczność (częstość nieznana)
• Encefalopatia (częstość nieznana) – odnotowano przypadki ze śpiączką i zgonem
• Senność (bardzo często)
• Zaburzenia pamięci (bardzo często)
• Zawroty głowy (niezbyt często)
• Zespół móżdżkowy (niezbyt często)

Toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy może objawiać się: zaburzeniami zachowania, chwiejnością emocjonalną, agresją, pobudzeniem, niepokojem, afazją, osłabieniem, ataksją, zespołem móżdżkowym, zaburzeniami poznawczymi, śpiączką, stanem splątania, dyzartrią, neuropatią obwodową, napadami drgawkowymi¹¹.

Zaburzenia serca i naczyń

Kardiotoksyczność ifosfamidu może manifestować się w postaci¹²:

• Arytmii (niezbyt często):
  • Arytmii komorowych (niezbyt często): migotanie komór, częstoskurcz komorowy, dodatkowe skurcze komorowe
  • Arytmii nadkomorowych (niezbyt często): migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, dodatkowe skurcze nadkomorowe
• Bradykardii (niezbyt często)
• Zatrzymania krążenia (częstość nieznana)
• Zawału mięśnia sercowego (częstość nieznana)
• Niewydolności serca (częstość nieznana)
• Kardiomiopatii (częstość nieznana)
• Zapalenia mięśnia sercowego (częstość nieznana)

Zaburzenia naczyniowe obejmują: niedociśnienie tętnicze (rzadko), zatorowość płucną (częstość nieznana), zakrzepicę żył głębokich (bardzo rzadko), zespół przesiąkania włośniczek (częstość nieznana), zapalenie naczyń (częstość nieznana), nadciśnienie tętnicze (częstość nieznana)¹³.

Zaburzenia układu oddechowego

Ze strony układu oddechowego ifosfamid może powodować¹⁴:

• Niewydolność oddechową (bardzo rzadko) – w tym przypadki śmiertelne
• Zespół ostrej niewydolności oddechowej (częstość nieznana)
• Nadciśnienie płucne (częstość nieznana)
• Śródmiąższowe choroby płuc (częstość nieznana) – przejawiające się zwłóknieniem płuc
• Zapalenie płuc (rzadko)
• Obrzęk płuc (rzadko)
• Duszność (bardzo rzadko)

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Hepatotoksyczność ifosfamidu obejmuje¹⁵:

• Hepatotoksyczność (często) – w postaci wzrostu aktywności enzymów wątrobowych (ALT, AST, fosfataza alkaliczna, GGT, LDH), zwiększenia stężenia bilirubiny, żółtaczki
• Niewydolność wątroby (częstość nieznana) – w tym przypadki śmiertelne
• Piorunujące zapalenie wątroby (częstość nieznana) – w tym przypadki śmiertelne
• Zaburzenia czynności wątroby (niezbyt często)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Do najczęstszych działań niepożądanych dermatologicznych należy¹⁶:

• Łysienie (bardzo często)
• Zapalenie skóry (rzadko)
• Wysypka grudkowa (rzadko)

Ciężkie reakcje skórne mogą obejmować: toksyczną nekrolizę naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową, popromienne zapalenie skóry, martwicę skóry (częstość nieznana)¹⁷.

Zaburzenia układu immunologicznego

Ifosfamid może powodować następujące reakcje immunologiczne¹⁸:

• Obrzęk naczynioruchowy (częstość nieznana)
• Reakcje anafilaktyczne (bardzo rzadko)
• Immunosupresję (częstość nieznana)
• Pokrzywkę (częstość nieznana)
• Reakcje nadwrażliwości (rzadko)

Zaburzenia układu rozrodczego

Ifosfamid może powodować następujące zaburzenia płodności¹⁹:

• Bezpłodność (częstość nieznana)
• Niewydolność jajników (częstość nieznana)
• Przedwczesną menopauzę (niezbyt często)
• Brak miesiączki (częstość nieznana)
• Zaburzenia owulacji (rzadko)
• Azoospermię (częstość nieznana)
• Oligospermię (częstość nieznana)

Nowotwory wtórne

Stosowanie ifosfamidu wiąże się z ryzykiem rozwoju nowotworów wtórnych²⁰:

• Nowotwory dróg moczowych (niezbyt często)
• Zespół mielodysplastyczny (niezbyt często)
• Ostra białaczka (niezbyt często) – w tym ostra białaczka szpikowa, promielocytowa i limfatyczna
• Chłoniaki (częstość nieznana)
• Mięsaki (częstość nieznana)
• Rak nerki (częstość nieznana)
• Rak tarczycy (częstość nieznana)

Tabelaryczne zestawienie najczęstszych działań niepożądanych

Szczególne ostrzeżenia dotyczące działań niepożądanych

Działania niepożądane zagrażające życiu

Niektóre działania niepożądane ifosfamidu mogą zagrażać życiu i prowadzić do zgonu²¹. Należą do nich:

• Niewydolność wielonarządowa
• Sepsa i wstrząs septyczny
• Niewydolność serca
• Zatrzymanie krążenia
• Niewydolność wątroby
• Niewydolność oddechowa
• Ostra niewydolność nerek

Uważne monitorowanie parametrów laboratoryjnych

Ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych konieczne jest regularne monitorowanie²²:

• Morfologii krwi (leukocytów, neutrofili, płytek krwi)
• Parametrów nerkowych (kreatynina, azot mocznikowy)
• Parametrów wątrobowych (enzymy wątrobowe, bilirubina)
• Badania ogólnego moczu (w kierunku hematurii)
• Parametrów kardiologicznych (EKG)

Zapobieganie działaniom niepożądanym

Aby zmniejszyć ryzyko niektórych działań niepożądanych, stosuje się następujące środki zapobiegawcze²³:

• Ochrona pęcherza moczowego przez odpowiednie nawodnienie i stosowanie mesny (środek uroprotektory) w celu zapobiegania krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego
• Profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych przed podaniem ifosfamidu w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom
• Optymalne nawodnienie pacjenta w celu minimalizacji ryzyka nefrotoksyczności
• Monitorowanie funkcji wątroby w celu wczesnego wykrycia hepatotoksyczności

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego²⁴.

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem²⁵:

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu²⁶.