Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Holoxan 1 g

Podczas leczenia produktem Holoxan (ifosfamid) należy zachować szereg środków ostrożności i mieć świadomość potencjalnych zagrożeń związanych z terapią. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku oraz monitorowania pacjenta w trakcie terapii.¹

Mielosupresja, immunosupresja i ryzyko zakażeń

Mielosupresja stanowi jeden z głównych efektów niepożądanych terapii ifosfamidem. Leczenie może powodować znaczne zahamowanie odpowiedzi immunologicznej, co prowadzi do zwiększonego ryzyka rozwoju ciężkich zakażeń. Odnotowano przypadki mielosupresji związanej ze stosowaniem ifosfamidu zakończonej zgonem.²

Po podaniu ifosfamidu zazwyczaj dochodzi do zmniejszenia liczby leukocytów. Najmniejszą liczbę leukocytów stwierdza się zwykle w drugim tygodniu po podaniu, po czym liczba leukocytów zwiększa się ponownie. Szczególnie narażeni na ciężką mielosupresję są pacjenci:³

• leczeni wcześniej chemioterapeutykami
• jednocześnie poddawani chemioterapii i/lub otrzymujący środki hematotoksyczne
• przyjmujący leki immunosupresyjne
• poddawani radioterapii

Ryzyko mielosupresji jest zależne od dawki i wzrasta po podaniu dużej dawki pojedynczej w porównaniu z podawaniem dawek frakcyjnych. Dodatkowo, ryzyko mielosupresji zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁴

Monitorowanie parametrów hematologicznych

Zaleca się szczególnie dokładne kontrolowanie parametrów hematologicznych. Liczbę białych krwinek, płytek krwi i stężenie hemoglobiny należy sprawdzać przed każdorazowym podaniem oraz w odpowiednich odstępach czasu po podaniu. O ile nie jest to konieczne, nie należy podawać ifosfamidu, gdy liczba białych krwinek wynosi poniżej 2500/mikrolitr.⁵

W przypadku gorączki i/lub leukopenii wskazane jest profilaktyczne podanie antybiotyków i/lub leków przeciwgrzybiczych. Jeśli występują wskazania, można rozważyć zastosowanie leków pobudzających hematopoezę (czynników pobudzających wzrost kolonii i leków pobudzających erytropoezę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań związanych z mielosupresją i/lub umożliwienia podania planowanych dawek.⁶

Zakażenia związane z immunosupresją

Ciężka immunosupresja może prowadzić do rozwoju ciężkich zakażeń, czasami prowadzących do zgonu. Zakażenia zgłaszane w związku ze stosowaniem ifosfamidu to:⁷

• zapalenie płuc
• inne zakażenia bakteryjne
• zakażenia grzybicze
• zakażenia wirusowe
• zakażenia pasożytnicze

Zgłaszano również występowanie sepsy i wstrząsu septycznego. Zakażenia utajone mogą być reaktywowane – u pacjentów leczonych ifosfamidem obserwowano przypadki uaktywnienia różnych zakażeń wirusowych.⁸

Pacjenci z zaburzeniem czynności układu immunologicznego, np. w przebiegu cukrzycy oraz niewydolności wątroby lub nerek, wymagają ścisłej obserwacji.⁹

Encefalopatia i neurotoksyczność

Podanie ifosfamidu może powodować encefalopatię i inne działania neurotoksyczne. Toksyczne działanie ifosfamidu na OUN może wystąpić w ciągu kilku godzin do kilku dni po podaniu i w większości przypadków ustępuje w ciągu 48 do 72 godzin po przerwaniu podawania leku. Objawy mogą utrzymywać się przez dłuższy okres czasu, a w niektórych przypadkach nie nastąpiło pełne ustąpienie objawów. Odnotowano również zgony związane z toksycznym działaniem na OUN.¹⁰

Objawy neurotoksyczności mogą obejmować:¹¹

• splątanie
• senność
• śpiączkę
• omamy
• niewyraźne widzenie
• zachowania psychotyczne
• objawy pozapiramidowe
• nietrzymanie moczu
• drgawki

W przypadku wystąpienia działania toksycznego na OUN należy przerwać podawanie ifosfamidu. Działanie toksyczne na OUN prawdopodobnie zależy od dawki.¹²

Czynniki ryzyka rozwoju encefalopatii związanej z ifosfamidem obejmują:¹³

• hipoalbuminemię
• zaburzenia czynności nerek
• zły stan ogólny
• chorobę narządów miednicy (np. obecność guza w dolnej części brzucha, masywna choroba jamy brzusznej)
• wcześniejsze lub jednocześnie stosowane leki nefrotoksyczne, w tym cisplatynę

Ze względu na potencjalne działanie addytywne, leki działające na OUN (takie jak leki przeciwwymiotne, uspakajające, narkotyczne lub przeciwhistaminowe) lub substancje (takie jak alkohol) działające na OUN muszą być stosowane ze szczególną ostrożnością lub, jeśli konieczne, należy zaprzestać ich stosowania w przypadku encefalopatii indukowanej ifosfamidem.¹⁴

Pacjentów leczonych ifosfamidem należy ściśle monitorować w kierunku objawów encefalopatii, zwłaszcza jeśli występuje u nich zwiększone ryzyko encefalopatii. Można rozważyć zastosowanie błękitu metylenowego w leczeniu i profilaktyce encefalopatii związanej ze stosowaniem ifosfamidu.¹⁵

Kardiotoksyczność

Odnotowano przypadki toksycznego działania ifosfamidu na serce prowadzące do zgonu. Ryzyko wystąpienia toksycznego działania na serce jest zależne od dawki i wzrasta u pacjentów wcześniej lub jednocześnie leczonych innymi środkami kardiotoksycznymi lub poddawanych naświetlaniu okolic serca, a także u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Szczególna ostrożność musi być zachowana podczas stosowania ifosfamidu u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca.¹⁷

Objawy toksycznego działania ifosfamidu na serce mogą obejmować:¹⁸

• arytmie nadkomorowe lub komorowe, w tym tachykardię przedsionkową/nadkomorową, migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy bez tętna
• zmniejszenie napięcia zespołu QRS i zmiany segmentu ST lub załamka T
• kardiomiopatię toksyczną prowadzącą do niewydolności serca z przekrwieniem i niedociśnieniem tętniczym
• wysięk osierdziowy, włókniste zapalenie osierdzia i zwłóknienie nasierdzia

Konieczne jest regularne kontrolowanie stężeń elektrolitów. Ponadto, kardiotoksyczne działanie ifosfamidu może być nasilone u pacjentów poddawanych wcześniej radioterapii w okolicy serca i/lub przy jednoczesnym leczeniu antracyklinami.¹⁹

Toksyczność nefrogeniczna i uszkodzenie pęcherza moczowego

Ifosfamid wykazuje toksyczne działanie zarówno na nerki, jak i na pęcherz moczowy. Przed rozpoczęciem terapii, a także w trakcie i po zakończeniu leczenia, należy ocenić czynność kłębuszków i kanalików nerkowych.²⁰

W trakcie leczenia ifosfamidem konieczna jest regularna kontrola parametrów czynności nerek, właściwości moczu i osadu moczu. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne parametrów biochemicznych w surowicy i moczu, w tym fosforu, potasu i innych parametrów laboratoryjnych służących wykrywaniu toksycznego działania na nerki i pęcherz moczowy.²¹

Zaleca się wykonywanie analizy moczu przed podaniem każdej dawki ifosfamidu. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest stwierdzenie, że nie istnieją jakiekolwiek przeszkody w odpływie z dolnych dróg moczowych, zapalenie pęcherza, zakażenie oraz zaburzenia elektrolitowe.²²

Nefrotoksyczność

Udokumentowano zgony spowodowane toksycznym działaniem na nerki. Zaburzenia czynności nerek (kłębuszków i kanalików) występują bardzo często po podaniu ifosfamidu.²³

Do czynników predysponujących do nefrotoksyczności należy stosowanie dużych kumulujących się dawek ifosfamidu (zwłaszcza u dzieci poniżej 3 roku życia). Dlatego też należy kontrolować parametry czynnościowe kłębuszków i kanalików nerkowych przed rozpoczęciem leczenia, w czasie leczenia i po jego zakończeniu.²⁴

Po podaniu ifosfamidu obserwowano wystąpienie zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego). Uszkodzenie kanalików może ujawnić się w trakcie terapii albo w ciągu kilku miesięcy lub nawet lat od zakończenia leczenia.²⁵

Zaburzenie czynności kłębuszków lub kanalików może z czasem ustąpić, utrzymywać się na tym samym poziomie lub postępować w kolejnych miesiącach lub latach, nawet po zakończeniu leczenia ifosfamidem.²⁶

Ryzyko wystąpienia objawów klinicznych nefrotoksyczności zwiększa się w następujących przypadkach:²⁷

• duże kumulacyjne dawki ifosfamidu
• występujące wcześniej zaburzenia czynności nerek
• wcześniejsze lub jednoczesne leczenie środkami potencjalnie nefrotoksycznymi
• młody wiek u dzieci (szczególnie u dzieci do około 5. roku życia)
• zmniejszona rezerwa nefronowa, np. u pacjentów z rozpoznaniem nowotworu nerki, poddanych naświetlaniu nerki lub jednostronnej nefrektomii

Ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów po jednostronnej nefrektomii, pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i leczonych wcześniej lekami uszkadzającymi nerki, takimi jak cisplatyna. U tych pacjentów wzrasta częstość występowania i dochodzi do nasilenia działań mielotoksycznych, nefrotoksycznych, neurotoksycznych.²⁸

Działanie na pęcherz moczowy

Podawanie ifosfamidu wiąże się z toksycznym działaniem na pęcherz moczowy, które można ograniczyć, podając profilaktycznie mesnę. Po podaniu ifosfamidu odnotowano przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wymagające przetoczenia krwi.²⁹

Ryzyko wystąpienia krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego jest zależne od dawki i wzrasta po podaniu jednorazowej dużej dawki w porównaniu z podawaniem dawek frakcyjnych. Odnotowano przypadek krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego po podaniu pojedynczej dawki ifosfamidu.³⁰

Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub usunięcie niedrożności dróg moczowych. W trakcie lub niezwłocznie po podaniu należy podać doustnie lub we wlewie odpowiednią ilość płynu, aby wymusić diurezę i zmniejszyć ryzyko toksycznego działania na drogi moczowe.³¹

Ifosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli to konieczne, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych. Naświetlanie pęcherza lub leczenie busulfanem w przeszłości lub jednocześnie może zwiększać ryzyko wystąpienia krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.³²

W przypadku wystąpienia zapalenia pęcherza z mikro- lub makrohematurią (krew w moczu), leczenie należy przerwać aż do czasu ustąpienia objawów.³³

Podczas leczenia należy zwracać szczególną uwagę na:³⁴

• właściwe nawodnienie
• regularne opróżnianie pęcherza moczowego
• jednoczesne zastosowanie mesny

Zwłaszcza przy przewlekłym leczeniu ifosfamidem, konieczne jest zapewnienie odpowiedniej diurezy oraz regularna kontrola parametrów czynności nerek. Dotyczy to szczególnie dzieci. W przypadku wystąpienia nefropatii, należy pamiętać o ryzyku nieodwracalnego uszkodzenia nerek, jeżeli kontynuuje się podawanie leku. Należy wnikliwie ocenić ryzyko i korzyści wynikające z leczenia.³⁵

Toksyczność płucna

Odnotowano przypadki toksycznego działania na płuca, prowadzące do niewydolności oddechowej, a także do zgonu. Zgłaszano także śródmiąższowe zapalenie płuc i zwłóknienie płuc związane z terapią ifosfamidem.³⁶

Nowotwory wtórne

Jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie ifosfamidem wiąże się z ryzykiem występowania nowotworów wtórnych i ich prekursorów. Do rozwoju nowotworów wtórnych może dojść po kilku latach od zakończenia chemioterapii.³⁷

Wzrasta ryzyko rozwoju zmian mielodysplastycznych, które czasami mogą przechodzić w ostre białaczki. Występowanie nowotworów złośliwych zgłaszano również po ekspozycji in utero na inny środek cytotoksyczny będący pochodną oksazafosforyny.³⁸

Choroba wenookluzyjna wątroby

Po chemioterapii zawierającej ifosfamid odnotowywano występowanie choroby wenookluzyjnej wątroby, które jest znanym powikłaniem po zastosowaniu innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny.³⁹

Wpływ na płodność

Wpływ u kobiet

U pacjentek leczonych ifosfamidem odnotowano brak miesiączki. Ponadto, po zastosowaniu innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny, zgłaszano przypadki skąpego miesiączkowania. Ryzyko trwałego, wywołanego przez chemioterapię braku miesiączki jest większe u starszych kobiet.⁴⁰

U dziewcząt leczonych ifosfamidem w okresie dojrzewania płciowego, rozwój drugorzędowych cech płciowych może przebiegać prawidłowo i mają one regularne miesiączki. Dziewczęta leczone ifosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę. Dziewczęta, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy.⁴¹

Wpływ u mężczyzn

U mężczyzn leczonych ifosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia. Sprawność seksualna i libido, na ogół nie ulegają zmianie u tych pacjentów.⁴²

U chłopców leczonych ifosfamidem w okresie dojrzewania płciowego rozwój drugorzędowych cech płciowych może przebiegać prawidłowo, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia. W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder.⁴³

U niektórych pacjentów azoospermia może być odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. Mężczyźni leczeni ifosfamidem w późniejszym okresie zostawali ojcami.⁴⁴

Reakcje anafilaktyczne i wrażliwość krzyżowa

Zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych związanych ze stosowaniem ifosfamidu. Odnotowano występowanie wrażliwości krzyżowej na oksazafosforynę — inny środek cytotoksyczny.⁴⁵

Zaburzenia gojenia ran

Ifosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran.⁴⁶

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Ponieważ efekt cytostatyczny ifosfamidu pojawia się dopiero po aktywacji leku w wątrobie, przy przypadkowym podaniu poza naczynie (żyłę) nie ma niebezpieczeństwa uszkodzenia tkanki w miejscu podania.⁴⁷

Tym niemniej w przypadku wynaczynienia, zaleca się:⁴⁸

• natychmiastowe przerwanie wlewu
• odciągnięcie płynu, który trafił poza naczynie
• przemycie roztworem soli fizjologicznej
• unieruchomienie kończyny

Jeśli dojdzie do przypadkowego podania ifosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew. Roztwór ifosfamidu, podany pozanaczyniowo, należy odessać używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne, właściwe środki zaradcze.⁴⁹

Badania diagnostyczne

U pacjentów chorych na cukrzycę należy regularnie kontrolować stężenie glukozy w surowicy, ponieważ może być konieczna zmiana dawki leków przeciwcukrzycowych.⁵⁰

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności narządów

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia ifosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność (np. neurotoksyczność, nefrotoksyczność, hematotoksyczność) i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów.⁵¹

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby

Niewydolność wątroby, zwłaszcza ciężka, może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją ifosfamidu. Może to wpływać na skuteczność leczenia ifosfamidem. Należy wziąć to pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę.⁵²

W przypadku niewydolności wątroby stwierdzonej przed rozpoczęciem leczenia, stosowanie preparatu Holoxan należy rozważyć indywidualnie u każdego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością wątroby powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarza. Nadużywanie alkoholu może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności wątroby.⁵³

Zaburzenia żołądka i jelit

Należy zwracać szczególną uwagę na higienę jamy ustnej, aby ograniczyć powstawanie zapalenia jamy ustnej. Zaleca się wczesne podawanie leków przeciwwymiotnych, w celu zmniejszenia częstości występowania oraz złagodzenia nudności i wymiotów.⁵⁴