Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przeprowadzone badania przedkliniczne gabapentyny dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnego wpływu leku na organizm w zakresie działania rakotwórczego, mutagennego, wpływu na płodność oraz potencjalnych działań teratogennych. Dane te stanowią kluczowy element oceny bezpieczeństwa stosowania gabapentyny u ludzi.¹

Działanie rakotwórcze

W ramach oceny potencjału rakotwórczego gabapentyny przeprowadzono dwuletnie badanie na myszach i szczurach, którym podawano lek z pokarmem. Myszom podawano dawki 200, 600 i 2000 mg/kg masy ciała/dobę, natomiast szczury otrzymywały dawki 250, 1000 i 2000 mg/kg masy ciała/dobę. Statystycznie istotny wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki odnotowano wyłącznie u samców szczurów otrzymujących najwyższą dawkę gabapentyny (2000 mg/kg mc./dobę). Warto podkreślić, że maksymalne stężenie gabapentyny w osoczu tych szczurów było 10-krotnie wyższe niż stężenia osiągane w osoczu pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę terapeutyczną wynoszącą 3600 mg/dobę.²

Zaobserwowane nowotwory z komórek zrazikowych trzustki charakteryzowały się niskim stopniem złośliwości. Nie wpływały one na przeżywalność samców szczurów, nie dawały przerzutów ani nie naciekały okolicznych tkanek. Co istotne, były podobne do nowotworów obserwowanych u zwierząt kontrolnych. Kliniczne znaczenie tych obserwacji dla oceny ryzyka rakotwórczego u ludzi pozostaje niejasne.³

Działanie mutagenne

Badania wykazały brak potencjału genotoksycznego gabapentyny. W standardowych testach mutagenności przeprowadzonych na komórkach bakterii oraz ssaków in vitro nie stwierdzono działania mutagennego leku. Gabapentyna nie powodowała strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Dodatkowo, lek nie indukował powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika, co stanowi kolejny dowód na brak działania genotoksycznego.⁴

Wpływ na płodność

W przeprowadzonych badaniach na szczurach, którym podawano gabapentynę w dawkach do 2000 mg/kg masy ciała (około 5-krotnie większych niż maksymalna dawka stosowana u człowieka w przeliczeniu na mg/m²), nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w odniesieniu do płodności ani rozrodczości. Obserwacje te wskazują na brak negatywnego wpływu gabapentyny na funkcje reprodukcyjne u zwierząt laboratoryjnych.⁵

Działania teratogenne

Badania teratogenności przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Gabapentyna nie zwiększała częstości występowania wad wrodzonych u potomstwa myszy, szczurów i królików w porównaniu z grupą kontrolną, nawet przy stosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi:

• U myszy – dawki do 50 razy większe niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (4-krotność dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²)⁶
• U szczurów – dawki do 30 razy większe niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (5-krotność dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²)⁷
• U królików – dawki do 25 razy większe niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (8-krotność dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²)⁸

Zaobserwowano jednak inne efekty świadczące o potencjalnym wpływie gabapentyny na rozwój płodowy. U gryzoni (myszy i szczurów) gabapentyna powodowała opóźnienie kostnienia w obrębie:

• kości czaszki
• kręgów
• kończyn przednich
• kończyn tylnych

Efekty te wskazują na opóźnienie rozwoju płodowego. Obserwowano je u ciężarnych myszy, którym w okresie organogenezy podawano doustnie dawki 1000 lub 3000 mg/kg mc./dobę, oraz u szczurów otrzymujących dawki 2000 mg/kg mc. przed kopulacją i przez cały okres ciąży. Podawane dawki odpowiadały około 1- do 5-krotności dawki stosowanej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².⁹

Co istotne, nie stwierdzono działania teratogennego u ciężarnych myszy otrzymujących dawkę 500 mg/kg mc./dobę, co odpowiada około połowie dawki dobowej stosowanej u człowieka wyrażonej w mg/m².¹⁰

W badaniach na szczurach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nieprawidłowości układu moczowego:

• wodniak moczowodu i/lub wodonercze przy dawce 2000 mg/kg mc./dobę w badaniu płodności i ogólnej rozrodczości
• podobne efekty przy dawce 1500 mg/kg mc./dobę w badaniu teratologicznym
• takie same nieprawidłowości przy dawkach 500, 1000 i 2000 mg/kg mc./dobę w badaniu perinatalnym i postnatalnym

Dawki te odpowiadały około 1- do 5-krotności dawki dobowej stosowanej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest w pełni wyjaśnione, jednakże mogą one wiązać się z opóźnionym rozwojem płodowym.¹¹

W badaniu teratologicznym na królikach, którym w okresie organogenezy podawano dawki 60, 300 i 1500 mg/kg/dobę, odnotowano zwiększoną częstość występowania utraty płodu po zagnieżdżeniu. Zastosowane dawki odpowiadały około 0,3 do 8-krotności dawki dobowej stosowanej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Należy podkreślić, że marginesy bezpieczeństwa w przypadku tych obserwacji są niewystarczające, aby jednoznacznie wykluczyć ryzyko wystąpienia podobnych efektów u ludzi.¹²