Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku. Szczegółowo opisz dostępne dane przedkliniczne na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku.

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa flukonazolu, substancji czynnej preparatu Fluxazol, wykazały, że wpływ obserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma ograniczone znaczenie dla zastosowania klinicznego. Efekty toksyczne występowały po dawkach, które powodowały narażenie znacząco wyższe niż obserwowane u ludzi podczas standardowej terapii.¹

Rakotwórczość

W badaniach oceniających potencjał rakotwórczy flukonazolu, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie stwierdzono działania karcynogennego. Zwierzęta otrzymywały doustnie dawki 2,5; 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę przez okres 24 miesięcy, co stanowiło około 27-krotność dawki zalecanej u ludzi. Jedyny zaobserwowany efekt to częstsze występowanie gruczolaków wątrobowo-komórkowych u samców szczurów, którym podawano flukonazol w dawkach 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę.²

Mutagenność

Ocena potencjału mutagennego flukonazolu obejmowała szereg testów in vitro oraz in vivo. Wszystkie przeprowadzone testy dały wyniki negatywne, co wskazuje na brak działania mutagennego badanej substancji. Przeprowadzono następujące badania:

• Testy mutagenności z aktywacją metaboliczną i bez niej, wykorzystujące 4 szczepy bakterii Salmonella typhimurium – wyniki negatywne³
• Testy z wykorzystaniem komórek chłoniaka myszy L5178Y – wyniki negatywne⁴
• Badania cytogenetyczne in vivo na mysich komórkach szpiku po doustnym podaniu flukonazolu – brak mutacji chromosomalnych⁵
• Badania cytogenetyczne in vitro na ludzkich limfocytach eksponowanych na flukonazol w dawce 1000 µg/ml – brak mutacji chromosomalnych⁶

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Flukonazol został przebadany pod kątem potencjalnego wpływu na płodność, rozwój płodu oraz przebieg porodu u zwierząt doświadczalnych. Wyniki tych badań wykazały, że:

Wpływ na płodność

Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano:

• Doustnie dawki 5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę⁷
• Pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg masy ciała⁸

Wpływ na rozwój płodu

Badania nad wpływem flukonazolu na rozwój płodu wykazały zależny od dawki efekt teratogenny:

• Dawki 5 lub 10 mg/kg masy ciała – brak działania na płód⁹
• Dawki 25 oraz 50 mg/kg masy ciała i większe – zwiększona liczba zmian anatomicznych u płodów (dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia¹⁰
• Dawki w zakresie 80-320 mg/kg masy ciała – zwiększona śmiertelność zarodków szczurzych oraz wady płodu, takie jak falistość żeber, rozszczep podniebienia i nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki¹¹

Wpływ na przebieg porodu

Flukonazol podawany w wysokich dawkach wpływał na przebieg porodu u zwierząt doświadczalnych:

• Dawka 20 mg/kg masy ciała podawana doustnie – niewielkie opóźnienie rozpoczęcia porodu¹²
• Dawki 20 mg/kg lub 40 mg/kg masy ciała podawane dożylnie – przedłużony poród u niektórych samic¹³
• Zaburzenia porodu po podaniu dawek w tym zakresie – niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków¹⁴

Zaobserwowany wpływ flukonazolu na przebieg porodu jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów przez duże dawki tego leku. Istotne jest, że podobnych zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem, co sugeruje, że efekt ten jest specyficzny gatunkowo i nie dotyczy ludzi.¹⁵

Podsumowując, przedkliniczne dane o bezpieczeństwie flukonazolu wskazują na niewielkie ryzyko dla człowieka w zakresie stosowania klinicznego, ponieważ obserwowane działania niepożądane występowały po dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Brak działania mutagennego i karcynogennego, a efekty toksyczne na rozród i rozwój płodu obserwowano jedynie przy wysokich dawkach, znacząco przewyższających ekspozycję u ludzi.¹⁶