Właściwości farmakodynamiczne
Fluxazol 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne flukonazolu

Flukonazol, substancja czynna leku Fluxazol, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, pochodnych triazolu. Według klasyfikacji ATC przypisano mu kod J02AC01. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakodynamicznych flukonazolu z uwzględnieniem mechanizmu działania, aktywności przeciwgrzybiczej oraz zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych.¹

Mechanizm działania

Główny mechanizm działania flukonazolu polega na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, który stanowi istotne ogniwo w biosyntezie ergosterolu grzyba. Proces ten prowadzi do nagromadzenia 14-alfa-metylosteroli, co bezpośrednio koreluje z utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów i warunkuje przeciwgrzybicze działanie flukonazolu.²

Istotną cechą flukonazolu jest jego wysoka selektywność wobec enzymatycznych układów grzybów. Badania wykazały, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względem enzymów cytochromu P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 występujących w komórkach ssaków. Ta selektywność zapewnia wysoką skuteczność przy jednoczesnym ograniczeniu działań niepożądanych.³

Wpływ na układ hormonalny

Flukonazol charakteryzuje się minimalnym wpływem na gospodarkę hormonalną organizmu człowieka. Badania kliniczne wykazały, że:

• Flukonazol w dawce 50 mg na dobę, podawany przez 28 dni, nie wpływał na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn
• Nie zaobserwowano wpływu na stężenia steroidów u kobiet w wieku rozrodczym przy stosowaniu tej samej dawki
• Flukonazol w dawkach od 200 mg do 400 mg na dobę nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów
• Nie zaburzał odpowiedzi hormonalnej po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej

Dodatkowo przeprowadzone badania interakcji z fenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na metabolizm fenazonu.⁴

Wrażliwość in vitro

Flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze in vitro wobec najczęściej występujących klinicznie szczepów Candida, w tym:

• Candida albicans – wysoka wrażliwość
• Candida parapsilosis – wysoka wrażliwość
• Candida tropicalis – wysoka wrażliwość

Należy jednak zauważyć, że niektóre szczepy Candida charakteryzują się zmniejszoną wrażliwością lub całkowitą opornością na flukonazol:

• Candida glabrata – zmniejszona wrażliwość
• Candida krusei – oporność na flukonazol
• Candida auris – oporność na flukonazol

Spektrum działania flukonazolu obejmuje również inne gatunki grzybów patogennych. Wykazuje on działanie przeciwgrzybicze in vitro wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, a także wobec endemicznych grzybów pleśniowych, takich jak Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Badania na modelach zwierzęcych wykazały istotną korelację pomiędzy wartością MIC (minimalnego stężenia hamującego) a skutecznością przeciwko grzybiczą wywołanym eksperymentalnie zakażeniom przez szczepy Candida spp. W badaniach klinicznych zaobserwowano również zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC (polem pod krzywą stężenia leku w czasie) a dawką flukonazolu.⁶

Istnieje również bezpośrednia, choć nieokreślona precyzyjnie, zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej, a w pewnym stopniu także w kandydemii. Skuteczność terapeutyczna jest ściśle powiązana z wrażliwością patogenu – prawdopodobieństwo wyzdrowienia jest znacząco mniejsze w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy charakteryzujące się dużym MIC flukonazolu.⁷

Mechanizmy oporności

Szczepy Candida spp. wykształciły różnorodne mechanizmy oporności na azolowe leki przeciwgrzybicze, w tym na flukonazol. Szczepy, które posiadają jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się znacznie podwyższonymi wartościami minimalnego stężenia hamującego (MIC) flukonazolu, co bezpośrednio przekłada się na zmniejszoną skuteczność terapeutyczną zarówno w badaniach in vitro, jak i w praktyce klinicznej.⁸

W praktyce klinicznej opisywano przypadki nadkażeń wywoływanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans. Gatunki te często charakteryzują się naturalną zmniejszoną wrażliwością (jak C. glabrata) lub całkowitą opornością na flukonazol (np. C. krusei, C. auris). W takich przypadkach zakażeń konieczne może być zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.⁹

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów – podkomitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Grzybów (EUCAST-AFST: European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida. Określenie tych wartości nastąpiło na podstawie analizy kompleksowych danych obejmujących:

• Analizę zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD)
• Wyniki badań wrażliwości in vitro
• Dane dotyczące klinicznej odpowiedzi na leczenie

Poniższa tabela przedstawia stężenia graniczne dla najczęstszych gatunków grzybów powodujących zakażenia grzybicze oraz stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem.¹⁰

Objaśnienia:

• S = Wrażliwe, R = Oporne
• A = Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem, ustalone na podstawie danych PK/PD bez uwzględniania rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.
• — = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ flukonazol nie nadaje się do leczenia zakażeń tym gatunkiem.
• IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że flukonazol nadaje się do leczenia zakażeń tym gatunkiem.

¹¹