Wprowadzenie do farmakokinetyki flukonazolu

Flukonazol, substancja czynna leku Fluxazol (dostępnego w kapsułkach twardych o mocy 50 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg), charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym. Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym, co czyni go uniwersalnym pod względem drogi podania.¹

Wchłanianie flukonazolu

Flukonazol po podaniu doustnym charakteryzuje się doskonałą absorpcją. Stężenia leku w osoczu oraz jego biodostępność osiągają 90% wartości obserwowanych po podaniu dożylnym. Warto podkreślić, że jednoczesne spożywanie pokarmu nie wpływa negatywnie na proces wchłaniania flukonazolu, co zwiększa komfort stosowania leku przez pacjentów.²

Po podaniu na czczo maksymalne stężenie flukonazolu w osoczu (Cmax) jest osiągane stosunkowo szybko – w czasie od 0,5 do 1,5 godziny od momentu przyjęcia leku. Stężenia w osoczu wykazują liniową zależność od zastosowanej dawki, co ułatwia przewidywanie efektów terapeutycznych.³

Farmakokinetyka przy dawkowaniu wielokrotnym

Przy wielokrotnym podawaniu flukonazolu raz na dobę, stan stacjonarny (obejmujący 90% docelowego stężenia) osiągany jest po 4-5 dniach stosowania. Możliwe jest jednak przyspieszenie osiągnięcia stanu stacjonarnego poprzez zastosowanie dawki nasycającej (podwójnej dawki dobowej) w pierwszej dobie leczenia, co pozwala na uzyskanie 90% stężenia stanu stacjonarnego już drugiego dnia terapii.⁴

Dystrybucja w organizmie

Flukonazol charakteryzuje się korzystnymi parametrami dystrybucji. Pozorna objętość dystrybucji jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie, co świadczy o dobrym przenikaniu leku do tkanek i płynów ustrojowych. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi zaledwie 11-12%, co oznacza, że większość leku występuje w formie wolnej, farmakologicznie aktywnej.⁵

Penetracja do tkanek i płynów ustrojowych

Flukonazol wykazuje doskonałą penetrację do różnych płynów i tkanek organizmu:

• Stężenia w ślinie i plwocinie są porównywalne do stężeń w osoczu⁶
• U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiągają około 80% stężenia w osoczu, co potwierdza skuteczne przenikanie przez barierę krew-mózg⁷

Akumulacja w tkankach skórnych i paznokciach

Szczególnie istotna z punktu widzenia leczenia infekcji grzybiczych skóry i paznokci jest akumulacja flukonazolu w tych tkankach:

• Flukonazol kumuluje się w warstwie rogowej naskórka, osiągając tam stężenia przekraczające stężenia w surowicy. Przy dawkowaniu 50 mg na dobę, stężenie w warstwie rogowej po 12 dniach terapii wynosi 73 µg/g, a 7 dni po zakończeniu leczenia utrzymuje się na poziomie 5,8 µg/g⁸
• Przy dawkowaniu 150 mg raz na tydzień, stężenie w warstwie rogowej 7. dnia wynosi 23,4 µg/g, a 7 dni po drugiej dawce nadal utrzymuje się na poziomie 7,1 µg/g⁹
• W paznokciach, po czterech miesiącach podawania flukonazolu w dawce 150 mg raz na tydzień, stężenie wynosi 4,05 µg/g w zdrowych paznokciach i 1,8 µg/g w paznokciach objętych infekcją. Lek pozostaje wykrywalny w paznokciach nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii¹⁰

Metabolizm flukonazolu

Flukonazol podlega jedynie niewielkim przemianom metabolicznym w organizmie. Badania z zastosowaniem znakowanej radioaktywnie substancji wykazały, że tylko 11% flukonazolu jest wydalane z moczem w postaci zmienionej metabolicznie.¹¹

Warto podkreślić, że flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9, CYP3A4 oraz CYP2C19, co ma istotne znaczenie przy analizie potencjalnych interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez wymienione izoenzymy cytochromu P450.¹²

Eliminacja flukonazolu

Flukonazol charakteryzuje się długim okresem półtrwania wynoszącym około 30 godzin, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę, a w niektórych wskazaniach nawet raz na tydzień.¹³

Lek jest wydalany głównie przez nerki – około 80% przyjętej dawki pojawia się w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co świadczy o dominującej roli filtracji kłębuszkowej w procesie jego eliminacji. W krążącej krwi nie wykrywa się metabolitów flukonazolu.¹⁴

Długi okres półtrwania w fazie eliminacji uzasadnia specyficzne schematy dawkowania flukonazolu – podawanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz stosowanie jednej dawki na dobę lub nawet na tydzień w innych wskazaniach.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) okres półtrwania flukonazolu ulega znacznemu wydłużeniu – z 30 do 98 godzin. Z tego powodu u tych pacjentów konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania.¹⁶

Flukonazol może być usuwany za pomocą zabiegów nerkozastępczych:

• Hemodializa – podczas 3-godzinnej sesji około 50% flukonazolu ulega eliminacji z krwi¹⁷
• Dializa otrzewnowa – usuwa flukonazol w mniejszym stopniu niż hemodializa¹⁸

Farmakokinetyka w okresie karmienia piersią

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u kobiet karmiących piersią, które otrzymały pojedynczą dawkę 150 mg flukonazolu, dostarczyły istotnych danych dotyczących przenikania leku do mleka:

• Flukonazol przenika do mleka matki, osiągając stężenia odpowiadające około 98% stężeń obserwowanych w osoczu¹⁹
• Maksymalne stężenie flukonazolu w mleku (2,62 mg/l) występuje po około 5,2 godziny od podania leku²⁰
• Szacowana dzienna dawka flukonazolu, jaką może przyjąć niemowlę karmione piersią (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg mc./dobę), wynosi około 0,39 mg/kg mc./dobę²¹
• Dawka ta stanowi około 40% zalecanej dawki dla noworodka (w wieku poniżej 2 tygodni) lub 13% zalecanej dawki dla starszych niemowląt w kandydozie błony śluzowej²²

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania flukonazolu u dzieci pochodzą z 5 badań klinicznych oraz z doświadczeń z zastosowaniem leku ze względów humanitarnych. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat parametrów farmakokinetycznych w różnych grupach wiekowych dzieci:²³

U dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat, po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc., wartość pola pod krzywą (AUC) wynosiła około 38 µg•h/ml na każdą podaną dawkę 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od 15 do 18 godzin, natomiast objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła około 880 ml/kg mc.²⁴

U niemowląt w wieku od 11 dni do 11 miesięcy, którym podawano dożylnie pojedynczą dawkę 3 mg/kg mc., okres półtrwania wynosił około 24 godzin, a objętość dystrybucji około 950 ml/kg mc.²⁵

Szczególnie interesujące są dane dotyczące farmakokinetyki u wcześniaków (średnio 28 tygodni ciąży, średnia masa urodzeniowa 0,9 kg). W badaniu, w którym podawano 5 infuzji dożylnych flukonazolu w dawce 6 mg/kg mc. co 72 godziny, obserwowano następujące parametry farmakokinetyczne:

• Okres półtrwania ulegał skróceniu w miarę upływu czasu: 74 godziny (dzień 1.), 53 godziny (dzień 7.), 47 godzin (dzień 13.)²⁶
• AUC wykazywało początkowo wzrost, a następnie spadek: 271 µg•h/ml (dzień 1.), 490 µg•h/ml (dzień 7.), 360 µg•h/ml (dzień 13.)²⁷
• Objętość dystrybucji wykazywała tendencję wzrostową: 1183 ml/kg (dzień 1.), 1184 ml/kg (dzień 7.), 1328 ml/kg (dzień 13.)²⁸

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie, obserwowano następujące parametry farmakokinetyczne:²⁹

• Cmax: 1,54 µg/ml (osiągane po 1,3 godziny od podania)³⁰
• AUC: 76,4±20,3 µg•h/ml³¹
• Okres półtrwania: 46,2 godziny³²

Wartości te są wyższe niż analogiczne parametry u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne podawanie leków moczopędnych nie wpływało istotnie na wartości AUC ani Cmax.³³

U osób w podeszłym wieku zaobserwowano również niższe wartości następujących parametrów w porównaniu z osobami młodymi:

• Klirens kreatyniny: 74 ml/min³⁴
• Odsetek leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0-24 h): 22%³⁵
• Klirens flukonazolu: 0,124 ml/min/kg mc.³⁶

Zmiany w farmakokinetyce flukonazolu u osób w podeszłym wieku są najprawdopodobniej związane z fizjologicznym osłabieniem czynności nerek charakterystycznym dla tej grupy wiekowej.³⁷