Interakcje leku
Fluxazol 50 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol, jako substancja czynna produktu Fluxazol, wchodzi w znaczące interakcje z wieloma grupami leków ze względu na swoje silne działanie hamujące na izoenzymy CYP450, szczególnie CYP2C9 (silne hamowanie), CYP3A4 (umiarkowane hamowanie) oraz CYP2C19. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę interakcji flukonazolu z innymi produktami leczniczymi, uwzględniając przeciwwskazania, ostrzeżenia oraz zalecenia dotyczące dawkowania.¹

Szczególnie istotne jest, że działanie hamujące aktywność enzymów utrzymuje się przez 4-5 dni po odstawieniu flukonazolu, co wynika z jego długiego okresu półtrwania. Dlatego należy monitorować pacjentów nie tylko podczas jednoczesnego stosowania leków, ale również przez kilka dni po zakończeniu terapii flukonazolem.²

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Istnieje grupa leków, z którymi jednoczesne stosowanie flukonazolu jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na ryzyko poważnych, zagrażających życiu działań niepożądanych:³

• Cyzapryd – Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem notowano występowanie zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Badania kontrolowane wykazały, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QTc.⁴
• Terfenadyna – W badaniach wykazano, że flukonazol w dawce 400 mg i większej znacząco zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu, co może prowadzić do ciężkich zaburzeń rytmu serca. Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny z flukonazolem w dawkach 400 mg lub większych, natomiast przy dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę należy dokładnie kontrolować pacjentów.⁵
• Astemizol – Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w osoczu. To z kolei może powodować wydłużenie odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁶
• Pimozyd – Flukonazol może hamować metabolizm pimozydu, zwiększając jego stężenie w osoczu. Może to prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁷
• Chinidyna – Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny. Stosowanie chinidyny wiązało się z wydłużeniem odstępu QT i rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁸
• Erytromycyna – Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych.⁹

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane

Halofantryna – Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁰

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wymaga zachowania ostrożności

Amiodaron – Jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może wydłużyć odstęp QT. Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu dużych dawek flukonazolu (800 mg).¹¹

Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol

• Ryfampicyna – Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania (t1/2) flukonazolu o 20%. U pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu.¹²
• Hydrochlorotiazyd – W badaniu farmakokinetycznym wykazano, że podanie wielokrotnych dawek hydrochlorotiazydu u zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie flukonazol, zwiększa w osoczu stężenie flukonazolu o 40%. Efekt ten ma jednak niewielkie znaczenie kliniczne i nie wymaga zmiany schematu dawkowania flukonazolu u pacjentów stosujących jednocześnie diuretyki.¹³

Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze

Leki przeciwbólowe i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

• Alfentanyl – Flukonazol (400 mg) podawany jednocześnie z alfentanylem (20 µg/kg mc.) zwiększa AUC10 alfentanylu 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu.¹⁴
• Fentanyl – Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Wykazano, że flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu, co może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta, a dawkowanie fentanylu może wymagać modyfikacji.¹⁵
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – Flukonazol zwiększa stężenie flurbiprofenu (Cmax o 23% i AUC o 81%) i ibuprofenu (Cmax o 15% i AUC o 82% dla aktywnego izomeru S-(+)). Może również zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych i toksyczności NLPZ. Konieczna może być modyfikacja dawki NLPZ.¹⁶

Leki przeciwzakrzepowe

Pochodne kumaryny i indanedionu (warfaryna) – Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i warfarynę. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U osób przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indanedionu i flukonazol należy kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki leku przeciwzakrzepowego.¹⁷

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny o krótkim działaniu (midazolam, triazolam) – Flukonazol istotnie zwiększa stężenie benzodiazepin w osoczu, nasilając ich działanie psychomotoryczne:

• Midazolam doustny (7,5 mg) + flukonazol (200 mg): zwiększenie AUC midazolamu 3,7-krotnie i wydłużenie t1/2 2,2-krotnie
• Triazolam doustny (0,25 mg) + flukonazol (200 mg): zwiększenie AUC triazolamu 4,4-krotnie i wydłużenie t1/2 2,3-krotnie

Obserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie benzodiazepin i flukonazolu, należy rozważyć zmniejszenie dawek benzodiazepin i właściwe kontrolowanie pacjenta.¹⁸

Leki przeciwpadaczkowe

• Karbamazepina – Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, zwiększając jej stężenie w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i/lub od działania leku.¹⁹
• Fenytoina – Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie zwiększa AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy, aby uniknąć jej toksycznego działania.²⁰

Antagoniści wapnia

Nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil, felodypina – Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia metabolizowanych przez CYP3A4. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych.²¹

Leki immunosupresyjne

• Cyklosporyna – Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym leczeniu flukonazolem w dawce 200 mg na dobę i cyklosporyną (2,7 mg/kg mc. na dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Podczas jednoczesnego stosowania należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.²²
• Ewerolimus – Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4.²³
• Syrolimus – Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Można stosować te leki w skojarzeniu, dostosowując dawkę syrolimusu w zależności od stężenia i/lub działania leku.²⁴
• Takrolimus – Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie obserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększone stężenie takrolimusu wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia.²⁵

Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4 (atorwastatyna, symwastatyna) lub CYP2C9 (fluwastatyna). Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatynowej. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatynowej lub rozpozna się/podejrzewa miopatię lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie statyn.²⁶

Leki przeciwnowotworowe

• Olaparyb – Flukonazol, jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, zwiększa stężenie olaparybu w osoczu. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane, ale jeśli jest konieczne, dawka olaparybu nie powinna przekraczać 200 mg dwa razy na dobę.²⁷
• Alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna) – Przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4.²⁸
• Cyklofosfamid – Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy.²⁹

Inne istotne interakcje

• Losartan – Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.³⁰
• Metadon – Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu.³¹
• Prednizon – Zanotowano przypadek pacjenta z przeszczepem wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy.³²
• Ryfabutyna – Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny.³³
• Sakwinawir – Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru.³⁴
• Pochodne sulfonylomocznika – U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (np. chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.³⁵
• Teofilina – W kontrolowanym placebo badaniu przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować pod kątem objawów toksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy zmodyfikować.³⁶
• Witamina A – Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u pacjenta otrzymującego leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu. Należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN.³⁷
• Worykonazol – Jednoczesne podawanie doustnie worykonazolu i flukonazolu powodowało wzrost Cmax i AUC worykonazolu o średnio 57% i 79%. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu.³⁸
• Zydowudyna – Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny i rozważyć możliwość zmniejszenia jej dawki.³⁹
• Azytromycyna – W otwartym, randomizowanym, potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny (1200 mg jednorazowo) na farmakokinetykę flukonazolu (800 mg jednorazowo) i odwrotnie. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.⁴⁰
• Doustne środki antykoncepcyjne – Flukonazol w dawce 50 mg nie wpływa na stężenie hormonów zawartych w doustnych środkach antykoncepcyjnych, natomiast dawka 200 mg na dobę zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Przyjmowanie flukonazolu w tych dawkach nie powinno wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.⁴¹
• Iwakaftor – Jednoczesne podawanie z iwakaftorem, substancją wzmacniającą działanie białka CFTR, zwiększyło 3-krotnie ekspozycję na iwakaftor oraz 1,9-krotnie na hydroksymetyl-iwakaftor (M1). U pacjentów przyjmujących jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna, zalecane jest zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg raz na dobę.⁴²

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Interakcje flukonazolu z alkoholem nie są szczegółowo opisane w charakterystyce produktu leczniczego Fluxazol. Jednak należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje wynikające z mechanizmu działania flukonazolu jako inhibitora enzymów wątrobowych oraz wpływu na układ nerwowy.

Flukonazol, jako inhibitor cytochromu P450, może teoretycznie wpływać na metabolizm alkoholu, który jest metabolizowany głównie przez dehydrogenazę alkoholową, ale również częściowo przez układ cytochromu P450, w tym CYP2E1. Potencjalnie może to prowadzić do:

• Zwiększonego stężenia alkoholu we krwi
• Nasilenia działania depresyjnego alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy
• Zwiększonego ryzyka hepatotoksyczności przy jednoczesnym stosowaniu, szczególnie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby

Ponadto, zarówno flukonazol jak i alkohol mogą powodować działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, które mogą się nasilać przy jednoczesnym stosowaniu (nudności, wymioty, bóle brzucha).

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się:

• Unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia flukonazolem
• Szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
• Poinformowanie pacjenta o potencjalnym ryzyku interakcji

Należy również pamiętać, że jednoczesne spożywanie alkoholu może nasilać działania niepożądane wielu leków, które mogą być stosowane jednocześnie z flukonazolem, co stanowi dodatkowy argument za unikaniem alkoholu podczas terapii przeciwgrzybiczej.

Tabela interakcji lekowych z flukonazolem