Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Lek Flumycon zawierający flukonazol charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, który jest zbliżony zarówno dla postaci dożylnej, jak i doustnej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych flukonazolu z uwzględnieniem jego wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania, a także specyfiki farmakokinetyki w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Flukonazol po podaniu doustnym charakteryzuje się wysoką biodostępnością wynoszącą ponad 90% wartości stężeń obserwowanych po podaniu dożylnym. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu na czczo osiągane jest relatywnie szybko – między 0,5 a 1,5 godziny od momentu przyjęcia dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 30 godzin, co pozwala na dogodne dawkowanie raz na dobę, a w niektórych przypadkach nawet raz na tydzień. Stężenia flukonazolu w osoczu wykazują liniową zależność od zastosowanej dawki.²

Przy wielokrotnym podawaniu flukonazolu w schemacie jednej dawki na dobę, stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego (steady-state) osiągane jest po 4-5 dniach. Alternatywnym podejściem jest zastosowanie dawki nasycającej (w ciągu pierwszej doby leczenia), stanowiącej podwójną dawkę dobową, co umożliwia osiągnięcie 90% stężenia stanu stacjonarnego już drugiego dnia terapii.³

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji flukonazolu jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie, co wskazuje na jego dobrą penetrację do tkanek i płynów ustrojowych. Lek charakteryzuje się małym stopniem wiązania z białkami osocza (11-12%), co zwiększa jego dostępność w formie wolnej, farmakologicznie aktywnej.⁴

Flukonazol wykazuje doskonałą penetrację do różnych płynów ustrojowych:⁵

• Stężenia w ślinie i plwocinie są porównywalne do stężeń w osoczu⁶
• Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych sięgają 80% stężenia w osoczu, co jest istotne w leczeniu zakażeń OUN⁷

Szczególnie korzystny profil dystrybucji flukonazol wykazuje w tkankach skórnych i jej przydatkach:⁸

• Wysokie stężenia w skórze – przekraczają stężenia w osoczu i są osiągane w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej oraz gruczołach potowych
• Kumulacja w warstwie rogowej – przy dawce 50 mg na dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach terapii wynoszą 73 μg/g, a utrzymują się nawet 7 dni po odstawieniu produktu (5,8 μg/g)⁹
• Utrzymywanie się w warstwie rogowej – przy dawkowaniu 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, a 7 dni po drugiej dawce nadal utrzymywało się na poziomie 7,1 μg/g¹⁰
• Długotrwała obecność w paznokciach – po czteromiesięcznej terapii dawką 150 mg raz na tydzień stężenia wynosiły 4,05 μg/g w zdrowych paznokciach i 1,8 μg/g w chorych paznokciach, a lek pozostawał wykrywalny nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii¹¹

Metabolizm

Flukonazol ulega metabolizmowi w niewielkim stopniu. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie substancji wykazały, że tylko 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci metabolitów. W osoczu nie wykrywa się obecności metabolitów flukonazolu.¹²

Flukonazol wpływa na aktywność izoenzymów cytochromu P450:¹³

• Jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4
• Działa jako silny inhibitor izoenzymu CYP2C19

Wydalanie

Flukonazol charakteryzuje się długim okresem półtrwania w osoczu wynoszącym około 30 godzin. Jest wydalany głównie przez nerki – około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Długi okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza umożliwia wygodne schematy dawkowania:¹⁵

• Pojedyncza dawka w kandydozie pochwy
• Dawkowanie raz na dobę lub raz na tydzień w innych wskazaniach

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 mL/min) okres półtrwania flukonazolu ulega znacznemu wydłużeniu – z 30 do 98 godzin. W konsekwencji u takich pacjentów konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki.¹⁶

Flukonazol może być usuwany z organizmu podczas zabiegów nerkozastępczych:¹⁷

• Hemodializa – podczas 3-godzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi
• Dializa otrzewnowa – usuwa flukonazol w mniejszym stopniu niż hemodializa

Farmakokinetyka podczas karmienia piersią

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z udziałem dziesięciu kobiet karmiących piersią po podaniu pojedynczej dawki 150 mg flukonazolu. Wykazano, że:¹⁸

• Flukonazol przenika do mleka matki osiągając średnie stężenie wynoszące około 98% stężenia w osoczu
• Średnia wartość maksymalna stężenia w mleku wynosi 2,61 mg/L i jest osiągana po 5,2 godziny od podania dawki
• Szacowana dawka flukonazolu dla dziecka karmionego piersią (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 mL/kg mc. na dobę) wynosi 0,39 mg/kg mc. na dobę
• Taka dawka stanowi około 40% zalecanej dawki dla noworodków (w wieku <2 tygodni) lub 13% zalecanej dawki dla niemowląt z kandydozą błony śluzowej¹⁹

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania flukonazolu u dzieci uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci (2 badania z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi oraz jedno badanie dotyczące wcześniaków). Dodatkowo uzyskano dane z badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względów humanitarnych.²⁰

U dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat, otrzymujących flukonazol w dawce 2-8 mg/kg mc. obserwowano:²¹

• Pole pod krzywą (AUC) około 38 μg·h/mL przy dawkach jednostkowych 1 mg/kg mc.
• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza między 15 a 18 godzin
• Objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła około 880 mL/kg mc.

U dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. dożylnie:²²

• Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosił około 24 godzin
• Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 mL/kg mc.

U wcześniaków (urodzonych średnio po 28 tygodniach ciąży) farmakokinetyka flukonazolu przedstawia się następująco:²³

Dane te wskazują na znacznie dłuższy okres półtrwania flukonazolu u wcześniaków w porównaniu do starszych dzieci i dorosłych, a także na zmiany wartości parametrów farmakokinetycznych w kolejnych dniach stosowania leku.²⁴

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, otrzymujących pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu pacjentów otrzymywało jednocześnie leki moczopędne.²⁵

Wyniki badania wykazały następujące parametry i różnice w porównaniu do młodych pacjentów:²⁶

• Stężenie Cmax wyniosło 1,54 μg/mL po upływie 1,3 godziny od podania dawki
• Średnie wartości AUC wyniosły 76,4±20,3 μg·h/mL
• Średni okres półtrwania wyniósł 46,2 godziny
• Powyższe parametry farmakokinetyczne są wyższe od analogicznych wartości u młodych ochotników płci męskiej
• Jednoczesne podawanie diuretyków nie wpływało istotnie na wartości AUC ani Cmax

U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano także:²⁷

• Mniejsze niż u młodych wartości klirensu kreatyniny (74 mL/min)
• Mniejszy odsetek leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0-24 h, 22%)
• Niższy klirens flukonazolu (0,124 mL/min/kg mc.)

Powyższe zmiany farmakokinetyki flukonazolu u pacjentów w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z fizjologicznego osłabienia czynności nerek, charakterystycznego dla tej grupy wiekowej.²⁸