Interakcje leku
Flumycon 100 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 cytochromu P450, a także silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Ta aktywność inhibicyjna może prowadzić do licznych istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami. Należy pamiętać, że hamujący wpływ flukonazolu na enzymy może utrzymywać się od 4 do 5 dni po zakończeniu leczenia, co wynika z długiego okresu półtrwania leku.¹

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Istnieje szereg produktów leczniczych, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych, szczególnie zaburzeń rytmu serca:

• Cyzapryd – jednoczesne podawanie flukonazolu (200 mg/dobę) z cyzaprydem (20 mg 4 razy na dobę) powoduje znaczące zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu i wydłużenie odstępu QTc, co może skutkować częstoskurczem komorowym typu torsade de pointes.²
• Terfenadyna – flukonazol w dawce 400 mg lub większej znacznie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu, co może prowadzić do ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc.³
• Astemizol – jednoczesne stosowanie może zmniejszać klirens astemizolu, zwiększając jego stężenie, co prowadzi do wydłużenia odstępu QT i ryzyka zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁴
• Pimozyd – flukonazol może hamować metabolizm pimozydu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia, wydłużenia odstępu QT i ryzyka zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁵
• Chinidyna – flukonazol może hamować metabolizm chinidyny, co wiąże się z ryzykiem wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁶
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes), co może prowadzić do nagłej śmierci sercowej.⁷

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest niezalecane

• Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, co zwiększa ryzyko kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes) i nagłej śmierci sercowej.⁸

Produkty lecznicze wymagające szczególnej ostrożności

• Amiodaron – jednoczesne stosowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, szczególnie gdy flukonazol jest stosowany w dużych dawkach (800 mg).⁹

Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol

Niektóre leki mogą wpływać na farmakokinetykę flukonazolu:

• Ryfampicyna – powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania o 20%, co może wymagać zwiększenia dawki flukonazolu.¹⁰
• Hydrochlorotiazyd – wielokrotne dawki hydrochlorotiazydu mogą zwiększać stężenie flukonazolu w osoczu o 40%, jednak zwykle nie wymaga to modyfikacji dawki flukonazolu.¹¹

Wchłanianie flukonazolu podawanego doustnie nie jest istotnie klinicznie modyfikowane przez pokarm, cymetydynę, produkty zobojętniające kwas żołądkowy ani napromieniowanie całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego.¹²

Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze

Flukonazol jako inhibitor enzymów CYP może znacząco wpływać na farmakokinetykę i farmakodynamikę wielu leków, powodując konieczność modyfikacji ich dawkowania lub ścisłego monitorowania pacjenta.

Leki przeciwzakrzepowe

Flukonazol może nasilać działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, takich jak pochodne kumaryny i indanedionu, poprzez hamowanie ich metabolizmu przez CYP2C9. Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy może wydłużyć się nawet 2-krotnie, co zwiększa ryzyko krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwiomocz, smoliste stolce). Konieczne jest regularne monitorowanie czasu protrombinowego i ewentualna modyfikacja dawki leku przeciwzakrzepowego.¹³

Benzodiazepiny (krótko działające)

Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i wydłuża okres półtrwania krótko działających benzodiazepin, takich jak midazolam i triazolam, co nasila i przedłuża ich wpływ na czynności psychomotoryczne:

• Flukonazol 200 mg z midazolamem 7,5 mg doustnie: zwiększenie AUC midazolamu 3,7-krotnie i wydłużenie okresu półtrwania 2,2-krotnie
• Flukonazol 200 mg z triazolamem 0,25 mg doustnie: zwiększenie AUC triazolamu 4,4-krotnie i wydłużenie okresu półtrwania 2,3-krotnie

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin i dokładne monitorowanie pacjenta.¹⁴

Leki immunosupresyjne

Flukonazol istotnie wpływa na farmakokinetykę leków immunosupresyjnych:

• Cyklosporyna – flukonazol 200 mg/dobę może zwiększać AUC cyklosporyny nawet 1,8-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.¹⁵
• Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu poprzez inhibicję CYP3A4.¹⁶
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4 i P-glikoproteiny. Konieczne jest dostosowanie dawki syrolimusu w zależności od jego stężenia.¹⁷
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie doustnie podawanego takrolimusu poprzez hamowanie jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach, co może prowadzić do nefrotoksyczności. Konieczne jest zmniejszenie dawki takrolimusu w zależności od jego stężenia.¹⁸

Inne istotne interakcje

• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) – flukonazol może zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania ze statynami metabolizowanymi przez CYP3A4 (atorwastatyna, symwastatyna) lub CYP2C9 (fluwastatyna). Konieczne jest monitorowanie objawów miopatii i rabdomiolizy oraz aktywności kinazy kreatynowej.¹⁹
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. flurbiprofen, ibuprofen, naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Może być konieczna modyfikacja dawkowania NLPZ.²⁰
• Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne podawanie flukonazolu 200 mg i fenytoiny 250 mg dożylnie zwiększało AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Konieczne jest monitorowanie stężenia fenytoiny w celu uniknięcia jej toksyczności.²¹
• Pochodne sulfonylomocznika – flukonazol wydłuża okresy półtrwania doustnych pochodnych sulfonylomocznika (np. chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd, tolbutamid), co może powodować hipoglikemię. Zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.²²
• Alkaloidy barwinka – flukonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka (np. winkrystyna, winblastyna) i prowadzić do neurotoksyczności poprzez hamowanie CYP3A4.²³
• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74% oraz wydłuża jej okres półtrwania o około 128% poprzez zmniejszenie klirensu zydowudyny o około 45%. Należy obserwować pacjentów pod kątem działań niepożądanych związanych z zydowudyną i rozważyć zmniejszenie jej dawki.²⁴

Interakcje wymagające specjalnej modyfikacji dawkowania

• Abrocytynib – flukonazol zwiększa ekspozycję na ugrupowanie abrocytynibu o 155%. Konieczne jest dostosowanie dawki abrocytynibu zgodnie z zaleceniami w drukach informacyjnych.²⁵
• Ibrutynib – flukonazol zwiększa stężenie ibrutynibu w osoczu i ryzyko toksyczności. Przy konieczności jednoczesnego stosowania, dawkę ibrutynibu należy zredukować do 280 mg raz na dobę.²⁶
• Iwakaftor – flukonazol zwiększa ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie i na hydroksymetyloiwakaftor 1,9-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru zgodnie z dostępnymi informacjami.²⁷
• Olaparyb – flukonazol zwiększa stężenie olaparybu w osoczu; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli konieczne, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę.²⁸
• Tofacytynib – stosowanie tofacytynibu z flukonazolem zwiększa ekspozycję na tofacytynib. Zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę.²⁹
• Tolwaptan – flukonazol znacząco zwiększa ekspozycję na tolwaptan (200% AUC; 80% Cmax), co wiąże się z ryzykiem działań niepożądanych, szczególnie diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. Dawka tolwaptanu powinna zostać zmniejszona zgodnie z zaleceniami.³⁰

Interakcje flukonazolu z alkoholem

W dostępnej dokumentacji leku Flumycon nie ma bezpośrednich informacji o interakcjach flukonazolu z alkoholem. Jednakże, biorąc pod uwagę mechanizm działania flukonazolu jako inhibitora enzymów cytochromu P450, w tym CYP2E1, który jest głównym enzymem metabolizującym alkohol, można teoretycznie przewidywać możliwe interakcje.

Potencjalne interakcje flukonazolu z alkoholem mogą obejmować:

• Możliwość nasilenia działania hepatotoksycznego – zarówno flukonazol jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może zwiększać obciążenie tego narządu i potencjalnie zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby
• Nasilenie działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy – alkohol może nasilać działania niepożądane flukonazolu dotyczące OUN, takie jak zawroty głowy, bóle głowy
• Potencjalne spowolnienie metabolizmu alkoholu przez hamowanie CYP2E1, co mogłoby teoretycznie prowadzić do zwiększonego stężenia alkoholu we krwi

Z uwagi na brak szczegółowych badań dotyczących interakcji flukonazolu z alkoholem, zaleca się ostrożność i unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia flukonazolem, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inne leki metabolizowane przez cytochrom P450.

Tabela interakcji flukonazolu z innymi produktami leczniczymi