Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Flumycon

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania flukonazolu wskazują, że wpływ substancji czynnej zaobserwowany w badaniach nieklinicznych ma ograniczone znaczenie dla zastosowania klinicznego. Jest to spowodowane faktem, że efekty te występowały po dawkach, które powodowały narażenie znacząco wyższe niż obserwowane u ludzi podczas standardowej terapii.¹

Potencjał rakotwórczy

W badaniach oceniających potencjał rakotwórczy, prowadzonych przez okres 24 miesięcy na myszach i szczurach, flukonazol nie wykazał właściwości karcynogennych. Zwierzęta otrzymywały doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada w przybliżeniu 2-7-krotnie większemu narażeniu niż przy dawce zalecanej u ludzi. Jedynym istotnym znaleziskiem było częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców szczurów, które otrzymywały dawki 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę.²

Potencjał mutagenny

Flukonazol został poddany kompleksowej ocenie pod kątem potencjalnych właściwości mutagennych. Badania przeprowadzono zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej, nie wykazując działania mutagennego w testach na 4 szczepach Salmonella typhimurium oraz na komórkach L5178Y chłoniaka u myszy. Dodatkowo przeprowadzono badania cytogenetyczne in vivo (na komórkach szpiku kostnego myszy po doustnym podaniu flukonazolu) oraz in vitro (na ludzkich limfocytach narażonych na działanie flukonazolu w stężeniu 1000 μg/mL). W żadnym z tych badań nie stwierdzono mutacji chromosomalnych, co potwierdza brak genotoksyczności badanej substancji.³

Wpływ na reprodukcję

Badania wpływu flukonazolu na rozrodczość obejmowały ocenę płodności, rozwoju embrionalnego oraz procesu porodu. Wykazano, że flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów przy dawkach podawanych doustnie (5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę) lub pozajelitowo (5, 25 lub 75 mg/kg masy ciała na dobę).⁴

W zakresie wpływu na rozwój płodu zaobserwowano następujące zależności:

• Przy niskich dawkach (5 lub 10 mg/kg masy ciała) nie stwierdzono negatywnego wpływu na płód⁵
• Dawki 25 oraz 50 mg/kg masy ciała i wyższe powodowały zwiększenie częstości występowania różnych zmian anatomicznych u płodów, w tym dodatkowych żeber oraz poszerzenia układu kielichowo-miedniczkowego, a także opóźnienie procesu kostnienia⁶
• Po zastosowaniu wysokich dawek, w zakresie od 80 mg/kg do 320 mg/kg masy ciała, obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodków szczurzych oraz poważniejsze wady rozwojowe płodu, takie jak falistość żeber, rozszczep podniebienia i nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki⁷

Wpływ na proces porodu

Badania przedkliniczne wykazały wpływ flukonazolu na przebieg porodu. Po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg masy ciała obserwowano nieznaczne opóźnienie rozpoczęcia porodu. Przy podaniu dożylnym w dawkach 20 mg/kg lub 40 mg/kg masy ciała u niektórych samic szczurów stwierdzono przedłużony czas trwania porodu.⁸

Zaburzenia porodu występujące po podaniu dawek w tym zakresie skutkowały niewielkim zwiększeniem liczby płodów martwych oraz zmniejszeniem wskaźnika przeżywalności noworodków. Te efekty są zgodne z właściwościami flukonazolu, zależnymi od gatunku, polegającymi na zmniejszaniu stężenia estrogenów przy podawaniu dużych dawek leku. Co istotne, podobnych zmian hormonalnych nie obserwowano u kobiet leczonych flukonazolem w dawkach terapeutycznych.⁹

Ocena przedklinicznego profilu bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa flukonazolu, substancji czynnej produktu leczniczego Flumycon. Efekty toksyczne obserwowane w badaniach na zwierzętach występowały przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej. Brak potencjału mutagennego oraz rakotwórczego przy dawkach terapeutycznych, a także występowanie działania embriotoksycznego i teratogennego jedynie przy dawkach wielokrotnie wyższych niż dawki kliniczne, potwierdzają bezpieczeństwo stosowania flukonazolu w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹⁰