Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol, jako umiarkowany inhibitor izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silny inhibitor izoenzymu CYP2C19 cytochromu P450, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Efekt hamujący aktywność enzymatyczną może utrzymywać się przez 4-5 dni po zakończeniu leczenia flukonazolem ze względu na jego długi okres półtrwania. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące interakcji flukonazolu z innymi produktami leczniczymi, z uwzględnieniem ich mechanizmu oraz zaleceń klinicznych¹.

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca, flukonazol nie powinien być stosowany jednocześnie z następującymi substancjami:

• Cyzapryd – jednoczesne stosowanie powoduje zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu i wydłużenie odstępu QTc, co może prowadzić do częstoskurczu komorowego torsade de pointes²
• Terfenadyna – flukonazol w dawce 400 mg lub większej znacznie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i zaburzeń rytmu serca³
• Astemizol – może dojść do zmniejszenia klirensu astemizolu, co skutkuje zwiększeniem jego stężenia, wydłużeniem odstępu QT i rzadko zaburzeniami rytmu typu torsade de pointes⁴
• Pimozyd – flukonazol może hamować metabolizm pimozydu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia w osoczu, wydłużenia odstępu QT i rzadko zaburzeń rytmu typu torsade de pointes⁵
• Chinidyna – jednoczesne stosowanie może hamować metabolizm chinidyny, co wiąże się z wydłużeniem odstępu QT i rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes⁶
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes), co może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych⁷

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest niezalecane

Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, co zwiększa ryzyko kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych⁸.

Jednoczesne stosowanie z flukonazolem wymagające zachowania szczególnej ostrożności

Amiodaron – jednoczesne stosowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Zaleca się ostrożność, zwłaszcza gdy flukonazol stosowany jest w dużych dawkach (800 mg)⁹.

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny obserwowano wydłużenie czasu protrombinowego (do 2-krotnej wartości), co wiązało się z występowaniem krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce). Mechanizm interakcji opiera się na hamowaniu metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U pacjentów przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indanedionu z flukonazolem należy regularnie kontrolować czas protrombinowy i w razie potrzeby zmodyfikować dawkę antykoagulantu¹⁰.

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

• Cyklosporyna – flukonazol zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Podczas leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia¹¹
• Ewerolimus – flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w surowicy poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4¹²
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu poprzez hamowanie jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Konieczne może być dostosowanie dawki syrolimusu w zależności od stężenia i/lub działania leku¹³
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Zwiększone stężenia takrolimusu były związane z nefrotoksycznością. Konieczne może być zmniejszenie dawki doustnie podawanego takrolimusu¹⁴

Interakcje z benzodiazepinami

Flukonazol zwiększa stężenie benzodiazepin o krótkim działaniu (np. midazolam, triazolam) poprzez hamowanie ich metabolizmu. Zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin i właściwe monitorowanie pacjenta podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem:

• Midazolam – flukonazol zwiększa AUC midazolamu 3,7-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,2-krotnie¹⁵
• Triazolam – flukonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększa AUC triazolamu 4,4-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,3-krotnie¹⁶

Interakcje z lekami przeciwbólowymi

• Alfentanyl – flukonazol (400 mg) zwiększa AUC10 alfentanylu 2-krotnie. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu¹⁷
• Fentanyl – flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu, co może prowadzić do depresji oddechowej. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta i ewentualna modyfikacja dawki fentanylu¹⁸
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – flukonazol zwiększa stężenie i AUC NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (np. flurbiprofen, ibuprofen, naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i rozważenie modyfikacji dawki NLPZ¹⁹

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

• Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i zwiększa jej stężenie w surowicy o 30%, co może prowadzić do rozwoju toksyczności. Konieczne może być dostosowanie dawki karbamazepiny²⁰
• Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne wielokrotne podawanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny powodowało zwiększenie AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Należy monitorować stężenia fenytoiny w surowicy, aby uniknąć jej toksycznego działania²¹

Interakcje flukonazolu z alkoholem

W dostępnych danych klinicznych nie opisano bezpośrednich interakcji flukonazolu z alkoholem. Należy jednak zachować ostrożność, ponieważ zarówno flukonazol, jak i alkohol mogą być metabolizowane przez enzymy wątrobowe, co teoretycznie może prowadzić do zwiększonego obciążenia wątroby.

Ponadto, alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane flukonazolu, jak np. zaburzenia żołądkowo-jelitowe czy zawroty głowy. Pacjentom zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii flukonazolem, szczególnie przy występowaniu objawów niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

Interakcje z innymi grupami leków

• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) – ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu ze statynami metabolizowanymi przez CYP3A4 (atorwastatyna, symwastatyna) lub CYP2C9 (fluwastatyna). Należy monitorować pacjenta pod kątem objawów miopatii i kontrolować aktywność kinazy kreatynowej²²
• Antagoniści wapnia – flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil, felodypina) poprzez hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4²³
• Doustne środki antykoncepcyjne – flukonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Flukonazol w dawce 50 mg nie ma wpływu na stężenie hormonów²⁴
• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74% oraz wydłuża jej okres półtrwania o około 128%. Należy obserwować pacjentów pod kątem działań niepożądanych związanych z zydowudyną i rozważyć zmniejszenie jej dawki²⁵
• Abrocytynib – flukonazol zwiększa ekspozycję na ugrupowanie abrocytynibu o 155%. Konieczne może być dostosowanie dawki abrocytynibu²⁶
• Hydrochlorotiazyd – może zwiększać stężenie flukonazolu w osoczu o 40%, ale nie wymaga to modyfikacji dawki flukonazolu²⁷
• Ryfampicyna – zmniejsza AUC flukonazolu o 25% i skraca okres półtrwania o 20%. Należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę²⁸

Tabela interakcji flukonazolu z innymi produktami leczniczymi

Przedstawione powyżej informacje dotyczące interakcji flukonazolu z innymi produktami leczniczymi stanowią istotny element wiedzy dla lekarzy prowadzących terapię tym lekiem. Ze względu na szeroki zakres interakcji, w tym również te o potencjalnie zagrażających życiu konsekwencjach, szczególnie ważne jest uwzględnienie wszystkich jednocześnie stosowanych leków przed rozpoczęciem terapii flukonazolem oraz odpowiednie monitorowanie pacjenta w trakcie leczenia²⁹.