Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol charakteryzuje się podobnymi właściwościami farmakokinetycznymi zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem różnorodnych aspektów jego dystrybucji, metabolizmu i eliminacji z organizmu.¹

Wchłanianie

Flukonazol po podaniu doustnym charakteryzuje się doskonałą biodostępnością, przekraczającą 90% wartości stężeń osiąganych po podaniu dożylnym. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, jednoczesne spożywanie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu na czczo jest osiągane stosunkowo szybko – w przedziale czasowym od 0,5 do 1,5 godziny od momentu przyjęcia dawki. Okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza wynosi około 30 godzin, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę.²

Stężenia flukonazolu w osoczu wykazują liniową zależność od dawki. Przy wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej, stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego (steady-state) osiągane jest po 4-5 dniach terapii. Warto podkreślić, że podanie dawki nasycającej, stanowiącej dwukrotność zwykłej dawki dobowej, w ciągu pierwszej doby leczenia, znacząco przyspiesza osiągnięcie stężenia terapeutycznego, umożliwiając uzyskanie 90% stężenia już drugiego dnia terapii.³

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji flukonazolu jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie, co świadczy o jego dobrym przenikaniu do tkanek i przestrzeni płynowych. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi zaledwie 11-12%, co oznacza, że większość leku pozostaje w formie aktywnej, niezwiązanej.⁴

Flukonazol doskonale przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia leku w ślinie i plwocinie są porównywalne ze stężeniami w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiągają około 80% stężenia w osoczu, co uzasadnia jego skuteczność w terapii zakażeń ośrodkowego układu nerwowego.⁵

Szczególnie istotna z punktu widzenia leczenia zakażeń skóry i jej przydatków jest zdolność flukonazolu do kumulacji w strukturach skórnych. Lek osiąga wysokie stężenia w skórze, przekraczające stężenia w osoczu, i kumuluje się zwłaszcza w warstwie rogowej naskórka. Przy dawkowaniu 50 mg na dobę, stężenia flukonazolu w warstwie rogowej po 12 dniach terapii wynoszą 73 μg/g, a 7 dni po zakończeniu leczenia wciąż utrzymują się na poziomie 5,8 μg/g. Podczas stosowania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia terapii wynosi 23,4 μg/g, natomiast 7 dni po podaniu drugiej dawki utrzymuje się na poziomie 7,1 μg/g.⁶

Flukonazol wykazuje również zdolność do penetracji do paznokci. Po czterech miesiącach terapii dawką 150 mg raz na tydzień stężenia flukonazolu w paznokciach wynosiły 4,05 μg/g w zdrowych paznokciach i 1,8 μg/g w paznokciach zainfekowanych. Co istotne, lek pozostaje wykrywalny w paznokciach nawet przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, co tłumaczy jego skuteczność w terapii grzybic paznokci.⁷

Metabolizm

Flukonazol podlega metabolizmowi jedynie w niewielkim stopniu. Badania z użyciem substancji znakowanej radioaktywnie wykazały, że tylko 11% podanej dawki flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci zmienionej. Lek jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4, co może prowadzić do interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez te układy enzymatyczne. Flukonazol jest również silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.⁸

Wydalanie

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Lek jest wydalany głównie przez nerki, przy czym około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co wskazuje na konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W krwi krążącej nie stwierdza się obecności metabolitów flukonazolu.⁹

Długi okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji stwarza możliwość stosowania pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawania leku raz na dobę lub raz na tydzień w innych wskazaniach, co znacząco poprawia komfort terapii i zwiększa współpracę pacjenta.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 mL/min) farmakokinetyka flukonazolu ulega istotnym zmianom. Okres półtrwania ulega znacznemu wydłużeniu – z 30 do 98 godzin, co stwarza ryzyko kumulacji leku i zwiększonej toksyczności. W tej grupie pacjentów konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki flukonazolu. Lek może być usuwany z organizmu za pomocą hemodializy – w trakcie 3-godzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega eliminacji z krwi. W mniejszym stopniu możliwe jest usuwanie flukonazolu podczas dializy otrzewnowej.<sup data-drug="Flumycon" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 11

Farmakokinetyka w okresie karmienia piersią

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dziesięciu kobiet karmiących piersią, które tymczasowo lub na stałe przerwały karmienie, pozwoliły na ocenę stężeń flukonazolu w osoczu i w mleku przez 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg. Wykazano, że flukonazol przenika do mleka matki, osiągając stężenia stanowiące około 98% stężenia leku w osoczu. Średnie maksymalne stężenie flukonazolu w mleku wynosiło 2,61 mg/L i występowało po około 5,2 godziny od podania dawki.¹²

Na podstawie tych danych oszacowano, że dobowa dawka flukonazolu dla dziecka karmionego piersią (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 mL/kg mc. na dobę) wynosi około 0,39 mg/kg mc. na dobę. Stanowi to około 40% zalecanej dawki dla noworodków (w wieku <2 tygodni) lub 13% zalecanej dawki dla niemowląt z kandydozą błony śluzowej.<sup data-drug="Flumycon" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Oszacowana dobowa dawka flukonazolu dla dziecka podawana w mleku ludzkim (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 mL/kg mc. na dobę) w oparciu o średnią wartość maksymalnego stężenia w mleku wynosi 0,39 mg/kg mc. na dobę, co stanowi około 40% zalecanej dawki dla noworodków (w wieku 13

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania flukonazolu u dzieci pochodzą z 5 badań, w których uczestniczyło łącznie 113 dzieci: 2 badania z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi oraz jedno badanie dotyczące wcześniaków. Dodatkowo uzyskano dane z badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względów humanitarnych (ang. compassionate use study).¹⁴

U dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat, po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc., obserwowano pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) wynoszące około 38 μg·h/mL, przy dawkowaniu 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach od 15 do 18 godzin, a objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 mL/kg mc.¹⁵

Dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu, wynoszący około 24 godzin, obserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Podobne wartości okresu półtrwania (około 24 godzin) stwierdzono u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy, którym podawano pojedynczą dawkę 3 mg/kg mc. dożylnie. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 mL/kg mc.¹⁶

Na uwagę zasługują dane dotyczące stosowania flukonazolu u wcześniaków. Badanie przeprowadzono u 12 wcześniaków urodzonych średnio po około 28 tygodniach ciąży, u których pierwszą dawkę leku podano średnio w 24. godzinie życia (zakres 9-36 godzin). Średnia urodzeniowa masa ciała badanych noworodków wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75-1,1 kg). Siedmiu pacjentów ukończyło pełne badanie, otrzymując maksymalnie pięć infuzji dożylnych flukonazolu w dawce 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny.¹⁷

U wcześniaków zaobserwowano istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych w miarę dojrzewania organizmu. Średni okres półtrwania flukonazolu wynosił 74 godziny (zakres 44-185) w pierwszej dobie życia, po czym ulegał stopniowemu skróceniu do 53 godzin (zakres 30-131) w 7. dniu i 47 godzin (zakres 27-68) w 13. dniu życia. Wartość AUC wynosiła 271 μg·h/mL (zakres 173-385) w 1. dniu, następnie zwiększała się średnio do 490 μg·h/mL (zakres 292-734) w 7. dniu, by ponownie zmniejszyć się do 360 μg·h/mL (zakres 167-566) w 13. dniu. Objętość dystrybucji wynosiła początkowo 1183 mL/kg (zakres 1070-1470) w 1. dniu, a następnie zmieniała się do 1184 mL/kg (zakres 510-2130) w 7. dniu i 1328 mL/kg (zakres 1040-1680) w 13. dniu.¹⁸

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Farmakokinetykę flukonazolu u osób w podeszłym wieku badano u 22 pacjentów w wieku 65 lat i starszych, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów jednocześnie przyjmowało leki moczopędne. Maksymalne stężenie leku (Cmax) wynosiło 1,54 μg/mL i występowało po upływie 1,3 godziny od podania dawki. Średnia wartość AUC wyniosła 76,4±20,3 μg·h/mL, a średni okres półtrwania – 46,2 godziny.¹⁹

Parametry farmakokinetyczne u osób w podeszłym wieku są wyższe w porównaniu do analogicznych wartości u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne podawanie leków moczopędnych nie wpływało istotnie na wartości AUC ani Cmax. U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano ponadto mniejsze niż u osób młodych wartości klirensu kreatyniny (74 mL/min), odsetka leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin (22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 mL/min/kg mc.). Zmiany farmakokinetyki flukonazolu u pacjentów w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z fizjologicznego osłabienia czynności nerek, charakterystycznego dla tej grupy pacjentów.²⁰

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych flukonazolu w różnych grupach pacjentów