Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania flukonazolu

Badania przedkliniczne flukonazolu dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, jednakże należy podkreślić, że wpływ zaobserwowany w trakcie tych badań ma ograniczone znaczenie dla zastosowania klinicznego. Wynika to z faktu, że efekty te wystąpiły po dawkach, przy których ekspozycja na lek była znacząco wyższa niż ta, która występuje u ludzi w warunkach terapeutycznych.¹

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach oceniających potencjał rakotwórczy, flukonazol nie wykazywał właściwości karcinogennych u gryzoni. Badania prowadzono na myszach i szczurach, którym podawano doustnie flukonazol przez okres 24 miesięcy w dawkach 2,5, 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę. Dawki te odpowiadają około 2-7 krotności dawki zalecanej u ludzi. Warto jednak zauważyć, że u samców szczurów otrzymujących wyższe dawki (5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę) obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych.²

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Przeprowadzone badania przedkliniczne dostarczyły istotnych danych na temat wpływu flukonazolu na rozrodczość. W zakresie płodności nie stwierdzono niekorzystnego działania leku zarówno u samców, jak i samic szczurów przy dawkach doustnych wynoszących 5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę. Podobnie nie zaobserwowano takiego wpływu przy podaniu pozajelitowym w dawkach 5, 25 lub 75 mg/kg masy ciała.³

Wpływ na rozwój płodu

Wpływ flukonazolu na rozwój płodu był zależny od zastosowanej dawki. W dawkach niższych (5 lub 10 mg/kg masy ciała) nie stwierdzono działania teratogennego. Natomiast przy zastosowaniu wyższych dawek (25 i 50 mg/kg masy ciała i większych) zaobserwowano zwiększoną częstość wad rozwojowych u płodów, takich jak:

• dodatkowe żebra
• poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego
• opóźnienie kostnienia

W przypadku stosowania bardzo wysokich dawek flukonazolu (80-320 mg/kg masy ciała) obserwowano znaczący wzrost śmiertelności zarodków szczurzych oraz poważniejsze wady rozwojowe płodu, obejmujące:

• falistość żeber
• rozszczep podniebienia
• nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki

Należy podkreślić, że efekty te występowały przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.⁴

Wpływ na przebieg porodu

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano również wpływ flukonazolu na przebieg porodu. Po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg masy ciała stwierdzono nieznaczne opóźnienie rozpoczęcia porodu. W przypadku podania dożylnego dawek 20 mg/kg lub 40 mg/kg masy ciała u niektórych samic szczurów obserwowano przedłużony poród. Zaburzenia te prowadziły do:

• niewielkiego zwiększenia liczby płodów martwych
• zmniejszenia przeżywalności noworodków

Warto zaznaczyć, że opisany wpływ na przebieg porodu wynika z właściwości flukonazolu polegających na zmniejszaniu stężenia estrogenów po podaniu dużych dawek leku, co jest efektem zależnym od gatunku zwierząt. Istotny jest fakt, że podobnych zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem w dawkach terapeutycznych.⁵