Właściwości farmakokinetyczne
Flucorta 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol wykazuje podobne właściwości farmakokinetyczne zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku, uwzględniając najważniejsze aspekty jego zachowania w organizmie.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym flukonazol charakteryzuje się doskonałym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Stężenia leku w osoczu oraz ogólna biodostępność osiągają 90% wartości stężeń, jakie występują po podaniu dożylnym. Istotną cechą jest fakt, że jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo występuje stosunkowo szybko, bo już między 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki. Stężenia w osoczu wykazują liniową zależność od dawki leku. Przy wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej, stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4–5 dniach terapii. Zastosowanie dawki nasycającej (podwójnej dawki dobowej w ciągu pierwszej doby leczenia) pozwala na osiągnięcie 90% stężenia w osoczu już drugiego dnia terapii.²

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji flukonazolu jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Lek charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym zaledwie 11–12%. Flukonazol doskonale przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia leku w ślinie i plwocinie są porównywalne do stężeń osiąganych w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowią aż 80% stężenia w osoczu.³

Szczególnie istotna jest zdolność kumulacji flukonazolu w tkankach skórnych. Lek osiąga wysokie stężenia w skórze, przewyższające stężenia w osoczu, zwłaszcza w warstwie rogowej, naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol wykazuje silną tendencję do gromadzenia się w warstwie rogowej. Przy dawkach 50 mg/dobę, po 12 dniach terapii stężenia flukonazolu wynosiły 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia utrzymywały się nadal na poziomie 5,8 μg/g. Podczas stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu, stężenie flukonazolu w warstwie rogowej w 7. dniu wynosiło 23,4 μg/g, a 7 dni po drugiej dawce utrzymywało się na poziomie 7,1 μg/g.⁴

Flukonazol wykazuje także zdolność do penetracji i utrzymywania się w paznokciach. Po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzień, stężenie leku w paznokciach wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych paznokciach oraz 1,8 μg/g w paznokciach zmienionych chorobowo. Co istotne, flukonazol można było wykryć w próbkach paznokci nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii.⁵

Metabolizm

Flukonazol jest metabolizowany w organizmie w minimalnym stopniu. Badania z zastosowaniem dawki znakowanej radioaktywnie wykazały, że jedynie 11% flukonazolu jest wydalane z moczem w postaci zmienionej. Lek jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4, a także inhibitorem izoenzymu CYP2C19, co ma istotne znaczenie dla interakcji z innymi lekami.⁶

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Lek jest wydalany głównie przez nerki, przy czym około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny. W krwi krążącej nie wykryto dowodów na obecność metabolitów leku. Długi okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza stanowi uzasadnienie dla stosowania pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawania jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach terapeutycznych.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) okres półtrwania flukonazolu ulega znacznemu wydłużeniu z 30 do 98 godzin. To ponad trzykrotne wydłużenie czasu eliminacji leku wymaga konsekwentnego zmniejszenia dawkowania w tej grupie pacjentów. Flukonazol można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy lub w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3-godzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi.<sup data-drug="Flucorta" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 8

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania flukonazolu w populacji pediatrycznej uzyskano z 5 badań, obejmujących łącznie 113 dzieci. Przeprowadzono 2 badania z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi oraz jedno badanie dotyczące wcześniaków. Dodatkowo uzyskano dane z badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względów humanitarnych (ang. compassionate use study). Dane z jednego z prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci leku w trakcie badania.⁹

Po podaniu flukonazolu w dawce 2–8 mg/kg mc. u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat obserwowano pole pod krzywą (AUC) około 38 μg·h/ml, podczas podawania w dawkach jednostkowych 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach od 15 do 18 godzin, a objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 ml/kg mc. Dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji – około 24 godzin – stwierdzono po podaniu pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. dożylnie obserwowano u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy, gdzie objętość dystrybucji wynosiła około 950 ml/kg mc.¹⁰

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u wcześniaków. Średni wiek badanych pacjentów (12 wcześniaków urodzonych średnio po około 28 tygodniach ciąży) w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36 godzin), a średnia urodzeniowa masa ciała – 0,9 kg (zakres 0,75–1,1 kg). Badanie ukończyło siedmiu pacjentów, którzy otrzymali maksymalnie pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny. Zaobserwowano, że średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres 44–185) w dniu 1. i z czasem ulegał skróceniu do 53 godzin (zakres 30–131) w dniu 7. oraz 47 godzin (zakres 27–68) w dniu 13.¹¹

Pole pod krzywą (AUC) u wcześniaków wynosiło 271 μg·h/ml (zakres 173–385) w dniu 1., a następnie zwiększało się średnio do 490 μg·h/ml (zakres 292–734) w dniu 7., by ponownie zmniejszyć się do 360 μg·h/ml (zakres 167–566) w dniu 13. Objętość dystrybucji wynosiła 1183 ml/kg (zakres 1070–1470) w dniu 1. i z czasem zwiększała się średnio do 1184 ml/kg (zakres 510–2130) w dniu 7. oraz do 1328 ml/kg (zakres 1040–1680) w dniu 13.¹²

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie leki moczopędne. U badanych osób stężenie maksymalne (Cmax) osiągnęło wartość 1,54 μg/ml po upływie 1,3 godziny od podania dawki. Średnie wartości AUC wyniosły 76,4±20,3 μg·h/ml, natomiast średni okres półtrwania był wydłużony do 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyraźnie większe od analogicznych wartości obserwowanych u młodych ochotników płci męskiej. Co istotne, jednoczesne podawanie diuretyków nie wpływało istotnie na wartości AUC ani Cmax.¹³

U osób w podeszłym wieku zaobserwowano również mniejsze niż u osób młodych wartości klirensu kreatyniny (74 ml/min), odsetka leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0–24 h, 22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.). Zmiany farmakokinetyki flukonazolu u osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z osłabionej czynności nerek, charakterystycznej dla tej grupy pacjentów. Potwierdzeniem tej hipotezy jest fakt, że wykresy rzeczywistych okresów półtrwania leku w fazie eliminacji w stosunku do wartości klirensu kreatyniny u 21 z 22 pacjentów z różnego stopnia niewydolnością nerek mieściły się w 95% przedziale ufności wykresów wartości przewidywanych u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁴