Właściwości farmakodynamiczne leku Flucorta

Lek Flucorta zawierający substancję czynną flukonazol należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, będących pochodnymi triazolu. Według klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC) flukonazol oznaczony jest kodem J02AC01.¹

Mechanizm działania

Flukonazol działa przeciwgrzybiczo poprzez hamowanie procesów enzymatycznych w komórkach grzybów. Podstawowy mechanizm działania polega na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, który stanowi istotne ogniwo w biosyntezie ergosterolu – kluczowego składnika błony komórkowej grzybów. Skutkiem tego procesu jest nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli, które koreluje z następującą później utratą ergosterolu w błonie komórkowej patogenów grzybiczych. Ta biochemiczna zmiana warunkuje przeciwgrzybicze działanie flukonazolu.²

Ważną cechą flukonazolu jest jego wysoka selektywność wobec enzymów grzybiczych. Badania wykazały, że substancja ta jest znacznie bardziej wybiórcza względem cytochromów P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 występujących w układach enzymatycznych komórek ssaków. Ta selektywność przekłada się na korzystny profil bezpieczeństwa leku.³

Wpływ na układ hormonalny

Istotną cechą flukonazolu jest jego minimalny wpływ na gospodarkę hormonalną człowieka. Przeprowadzone badania kliniczne potwierdziły, że przyjmowanie flukonazolu w dawce 50 mg na dobę przez okres 28 dni nie miało wpływu na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn, ani na poziom steroidów u kobiet w wieku rozrodczym.⁴

Również przy stosowaniu wyższych dawek, od 200 do 400 mg na dobę, flukonazol nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów, ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.⁵

Badania interakcji z fenazonem wykazały, że podanie pojedynczej dawki lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na metabolizm tego związku, co potwierdza brak istotnego wpływu flukonazolu na aktywność enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za metabolizm leków u ludzi.⁶

Wrażliwość in vitro

Badania in vitro wykazały, że flukonazol posiada szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego obejmujące najczęściej występujące klinicznie szczepy z rodzaju Candida. Skutecznie zwalcza on takie gatunki jak Candida albicans, Candida parapsilosis oraz Candida tropicalis. W przypadku Candida glabrata obserwuje się szeroki zakres wrażliwości na lek, natomiast szczepy Candida krusei charakteryzują się opornością na działanie flukonazolu.⁷

Oprócz szczepów z rodzaju Candida, flukonazol wykazuje również aktywność przeciwgrzybiczą w warunkach in vitro przeciwko Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, a także przeciwko endemicznym pleśniom takim jak:⁸

• Blastomyces dermatiditis – patogen wywołujący blastomykozę
• Coccidioides immitis – odpowiedzialny za kokcydioidomykozę
• Histoplasma capsulatum – czynnik etiologiczny histoplazmozy
• Paracoccidioides brasiliensis – powodujący parakokocydioidomykozę

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Badania prowadzone na modelach zwierzęcych wykazały istnienie korelacji między wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC) a skutecznością leku przeciwko zakażeniom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez różne gatunki z rodzaju Candida. Jest to istotny parametr pozwalający przewidzieć skuteczność terapeutyczną leku.⁹

W badaniach klinicznych zaobserwowano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy polem pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) a zastosowaną dawką flukonazolu. Ta zależność ma istotne znaczenie w ustalaniu optymalnego dawkowania.¹⁰

Wykazano również bezpośrednią, choć nie w pełni określoną zależność między wartością AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej, a do pewnego stopnia także w kandydemii (zakażeniu krwi grzybami z rodzaju Candida). Istotna jest też zależność między wrażliwością szczepu a wynikami leczenia – wyleczenie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy charakteryzujące się dużą wartością MIC dla flukonazolu.¹¹

Mechanizmy oporności

Grzyby z rodzaju Candida wykształciły różnorodne mechanizmy oporności na azolowe leki przeciwgrzybicze, w tym na flukonazol. Szczepy, które rozwinęły jeden lub więcej takich mechanizmów, charakteryzują się wysokimi wartościami minimalnego stężenia hamującego (MIC) flukonazolu, co negatywnie wpływa na skuteczność leczenia zarówno w warunkach in vivo, jak i w praktyce klinicznej.¹²

W praktyce klinicznej notowano przypadki ciężkich zakażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, które często wykazują wrodzoną oporność na flukonazol. Przykładem takiego gatunku jest Candida krusei. W zakażeniach wywołanych przez takie oporne szczepy konieczne może być zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.¹³

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów – Podkomitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Grzybów (EUCAST-AFST) określił stężenia graniczne dla flukonazolu w odniesieniu do szczepów Candida. Podstawą do ich ustalenia była analiza danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), badania wrażliwości in vitro oraz dane dotyczące klinicznej odpowiedzi na leczenie.¹⁴

Ustalone wartości graniczne podzielono zasadniczo na dwie kategorie:¹⁵

• Stężenia graniczne niespecyficzne dla poszczególnych szczepów – ustalono je głównie na podstawie danych PK/PD, niezależnie od rozkładu MIC
• Stężenia graniczne dla szczepów powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze

Poniższa tabela przedstawia wartości stężeń granicznych flukonazolu dla najczęściej spotykanych patogenów grzybiczych:

Objaśnienia do tabeli:¹⁶

• S = Wrażliwe
• R = Oporne
• A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.
• — = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.
• IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.