Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fluconazole Kabi 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fluconazole Kabi

Badania przedkliniczne flukonazolu dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa tego leku, choć należy podkreślić, że obserwowane efekty niekliniczne mają ograniczone znaczenie dla praktyki klinicznej, ponieważ występowały przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję stosowaną u ludzi.¹

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach trwających 24 miesiące, flukonazol nie wykazał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów otrzymujących doustne dawki 2,5, 5 i 10 mg/kg masy ciała na dobę. Warto zaznaczyć, że dawki te były około 2-7 razy większe od zalecanych dawek terapeutycznych u ludzi.²

Jedyny wyjątek stanowiło częstsze występowanie gruczolaków wątroby u samców szczurów otrzymujących dawki 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę.³

Potencjał mutagenny

Kompleksowa ocena potencjału mutagennego flukonazolu obejmowała szereg testów in vitro i in vivo:

• Testy mutagenności z wykorzystaniem 4 szczepów bakterii Salmonella typhimurium, zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej – wyniki negatywne⁴
• Testy z wykorzystaniem komórek chłoniaka myszy L5178Y – wyniki negatywne⁵
• Badania cytogenetyczne in vivo na mysich komórkach szpiku po doustnym podaniu flukonazolu – brak mutacji chromosomalnych⁶
• Badania cytogenetyczne in vitro na ludzkich limfocytach narażonych na działanie flukonazolu w dawce 1000 µg/ml – brak mutacji chromosomalnych⁷

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej flukonazolu dostarczyły szczegółowych informacji dotyczących wpływu na płodność oraz rozwój płodów:

Wpływ na płodność

Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów w następujących schematach dawkowania:

• Podanie doustne: 5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała dziennie⁸
• Podanie pozajelitowe: 5, 25 lub 75 mg/kg masy ciała⁹

Wpływ na rozwój płodu

Ocena wpływu flukonazolu na rozwój płodu wykazała zależność od zastosowanej dawki:

Powyższe obserwacje wskazują na dawkozależny wpływ flukonazolu na rozwój płodu, z wyraźnym progiem dawki, poniżej którego nie obserwowano działania teratogennego.¹⁰

Wpływ na przebieg porodu

Badania wykazały również wpływ flukonazolu na przebieg porodu:

• Dawka 20 mg/kg m.c. podana doustnie powodowała nieznaczne opóźnienie początku porodu¹¹
• Dawki dożylne 20 mg/kg m.c. i 40 mg/kg m.c. u niektórych matek prowadziły do przedłużonego porodu¹²
• Zaburzenia porodu skutkowały niewielkim zwiększeniem liczby płodów martwych oraz zmniejszeniem przeżywalności noworodków w zakresie tych dawek¹³

Co istotne, obserwowane efekty dotyczące porodu są zgodne z gatunkowo specyficzną właściwością dużych dawek flukonazolu, polegającą na zmniejszaniu stężenia estrogenów. Należy podkreślić, że podobnych zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem, co potwierdza specyficzność gatunkową obserwowanego zjawiska.¹⁴