Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol charakteryzuje się zbliżonymi właściwościami farmakokinetycznymi zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym, co stanowi istotną zaletę w kontekście kontynuowania terapii przeciwgrzybiczej w warunkach ambulatoryjnych po początkowym leczeniu szpitalnym. ¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym flukonazol odznacza się doskonałą biodostępnością, osiągając w osoczu stężenia i dostępność układową na poziomie około 90% wartości obserwowanych przy podaniu dożylnym. Proces absorpcji leku nie ulega zaburzeniu podczas jednoczesnego spożycia pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu na czczo występuje stosunkowo szybko, w przedziale czasowym od 0,5 do 1,5 godziny po przyjęciu dawki. Istotne z punktu widzenia klinicznego jest to, że stężenia flukonazolu w osoczu wykazują proporcjonalność do zastosowanej dawki. ²

Przy wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej, osiągnięcie stanu stacjonarnego (90% docelowego stężenia) następuje po 4-5 dniach leczenia. Zastosowanie dawki nasycającej w pierwszej dobie terapii, równej podwójnej dawce standardowej, umożliwia przyspieszenie tego procesu i osiągnięcie 90% stężenia stanu stacjonarnego już w ciągu 2 dni, co ma istotne znaczenie w przypadku ciężkich infekcji grzybiczych wymagających szybkiego wdrożenia skutecznego leczenia. ³

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji flukonazolu jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie, co wskazuje na jego dobrą penetrację do tkanek i płynów ustrojowych. Lek tylko w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (11-12%), co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z połączeń białkowych. ⁴

Flukonazol wykazuje doskonałą penetrację do wszystkich płynów organizmu. Stężenia leku w ślinie i plwocinie są porównywalne ze stężeniami osiąganymi w osoczu, co ma znaczenie w leczeniu grzybic jamy ustnej i dróg oddechowych. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiągają do 80% wartości stężeń w osoczu, co potwierdza jego skuteczność w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego. ⁵

Szczególnie istotna z punktu widzenia klinicznego jest wysoka kumulacja flukonazolu w skórze, gdzie osiąga on stężenia przekraczające poziomy w osoczu. Lek gromadzi się przede wszystkim w warstwie rogowej, na połączeniu naskórkowo-skórnym oraz w gruczołach potowych. Przy dawce 50 mg/dobę, stężenia flukonazolu w warstwie rogowej po 12 dniach leczenia wynoszą 73 μg/g, a utrzymują się na poziomie 5,8 μg/g nawet 7 dni po zakończeniu terapii. ⁶

Podczas stosowania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej w 7. dniu wynosi 23,4 μg/g, a po kolejnych 7 dniach od drugiej dawki nadal utrzymuje się na poziomie 7,1 μg/g. ⁷

Flukonazol skutecznie przenika również do płytki paznokciowej. Po czteromiesięcznej terapii dawką 150 mg podawaną raz w tygodniu stężenia w paznokciach wynosiły 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach. Co istotne, lek można wykryć w paznokciach jeszcze przez 6 miesięcy od zakończenia leczenia, co tłumaczy jego długotrwałą skuteczność w terapii grzybic paznokci. ⁸

Biotransformacja

Flukonazol podlega jedynie niewielkiemu metabolizmowi w organizmie. Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie leku wykazały, że zaledwie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci zmetabolizowanej. ⁹

Należy podkreślić, że flukonazol wykazuje działanie inhibicyjne wobec izoenzymów cytochromu P450, będąc umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 oraz CYP3A4, a także silnym inhibitorem CYP2C19. Ta właściwość ma istotne konsekwencje kliniczne, gdyż może prowadzić do interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez te izoenzymy. ¹⁰

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi średnio 30 godzin, co umożliwia stosowanie leku w schematach dawkowania raz na dobę. Główną drogą wydalania flukonazolu są nerki, które usuwają około 80% przyjętej dawki w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co ma znaczenie przy dostosowywaniu dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek. ¹¹

W krążeniu nie stwierdza się obecności aktywnych metabolitów flukonazolu. ¹²

Długi okres półtrwania flukonazolu stanowi uzasadnienie dla stosowania pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawania jednej dawki na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach, co znacząco poprawia współpracę pacjenta w trakcie leczenia. ¹³

Farmakokinetyka w wybranych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 mL/min) obserwuje się znaczące wydłużenie okresu półtrwania flukonazolu z typowych 30 godzin do nawet 98 godzin. Ta istotna zmiana wynika z upośledzonej eliminacji leku przez nerki i wymaga odpowiedniego zmniejszenia dawkowania, aby uniknąć kumulacji leku i potencjalnych działań niepożądanych. ¹⁴

Flukonazol może być usuwany za pomocą hemodializy, która eliminuje około 50% leku z krwi podczas 3-godzinnego cyklu leczenia. W mniejszym stopniu flukonazol usuwa również dializa otrzewnowa. Informacja ta ma istotne znaczenie przy planowaniu dawkowania leku u pacjentów dializowanych. ¹⁵

Kobiety w okresie laktacji

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u kobiet w okresie laktacji, które czasowo lub trwale zaprzestały karmienia piersią, dostarczyły istotnych informacji na temat przenikania flukonazolu do mleka matki. Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg flukonazolu, lek był wykrywalny w mleku matki w stężeniach stanowiących średnio około 98% stężeń w osoczu. ¹⁶

Maksymalne stężenie w mleku matki wynoszące średnio 2,61 mg/l obserwowano po około 5,2 godziny od podania dawki. Na podstawie tych wartości oraz przy założeniu średniego spożycia mleka wynoszącego 150 mL/kg na dobę, szacowana dzienna dawka flukonazolu dla niemowląt karmiona piersią wynosi 0,39 mg/kg na dobę. Stanowi to około 40% zalecanej dawki dla noworodka (<2 tygodnia życia) lub 13% zalecanej dawki dla starszych niemowląt w leczeniu kandydozy błony śluzowej. ¹⁷

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania flukonazolu u dzieci pochodzą z pięciu różnych badań klinicznych, obejmujących badania z pojedynczą dawką, badania z dawkami wielokrotnymi oraz badanie prowadzone u wcześniaków. Dodatkowo uzyskano informacje z badania z zastosowaniem leku ze względów humanitarnych przed jego oficjalnym dopuszczeniem do obrotu. ¹⁸

U dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat, po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc., obserwowano pole pod krzywą (AUC) wynoszące około 38 μg·godz./mL przy dawce jednostkowej 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji wynosił od 15 do 18 godzin, co jest wartością niższą niż u dorosłych. Objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła około 880 mL/kg mc. ¹⁹

Po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy, okres półtrwania w fazie eliminacji osiągał wartość około 24 godzin. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej była zbliżona do starszych dzieci i wynosiła około 950 mL/kg mc. ²⁰

Szczególną grupę stanowią wcześniaki, dla których dane farmakokinetyczne są ograniczone. W badaniu uczestniczyło 12 wcześniaków urodzonych średnio po około 28 tygodniach ciąży, o średniej masie urodzeniowej 0,9 kg. Pierwszą dawkę leku podawano średnio w 24. godzinie życia. Badanie ukończyło siedmiu pacjentów, którzy otrzymali maksymalnie pięć infuzji dożylnych flukonazolu w dawce 6 mg/kg mc. co 72 godziny. ²¹

U wcześniaków obserwowano następujące parametry farmakokinetyczne:

Widoczne jest stopniowe skracanie okresu półtrwania flukonazolu wraz z dojrzewaniem układów eliminacyjnych u wcześniaków, choć pozostaje on znacząco dłuższy niż u starszych dzieci i dorosłych. ²²

Pacjenci w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie, wykazało istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu z młodszymi pacjentami. W tej grupie wiekowej maksymalne stężenie (Cmax) wyniosło 1,54 μg/mL i zostało osiągnięte po 1,3 godziny od podania dawki. ²³

Średnia wartość pola pod krzywą (AUC) wyniosła 76,4±20,3 μg·godz./mL, a średni okres półtrwania osiągnął wartość 46,2 godziny. Te wartości farmakokinetyczne są znacząco wyższe od analogicznych parametrów obserwowanych u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne podawanie diuretyków nie zmieniało istotnie wartości AUC i Cmax. ²⁴

U osób w podeszłym wieku, w porównaniu do młodszych pacjentów, obserwowano również mniejsze wartości:

• klirensu kreatyniny (74 mL/min)
• odsetka produktu leczniczego wydalanego z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin (22%)
• klirensu flukonazolu (0,124 mL/min/kg mc.)

Zmiany parametrów farmakokinetycznych flukonazolu u osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z fizjologicznego osłabienia czynności nerek, charakterystycznego dla tej grupy wiekowej. Obserwacje te uzasadniają konieczność rozważenia modyfikacji dawkowania u pacjentów geriatrycznych, szczególnie przy współistniejącej niewydolności nerek. ²⁵