Właściwości farmakodynamiczne
Fluconazole Kabi 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne flukonazolu

Flukonazol, jako substancja czynna leku Fluconazole Kabi (2 mg/ml, roztwór do infuzji), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, a dokładniej do pochodnych triazolu. Według klasyfikacji ATC przypisano mu kod J02AC01.¹

Mechanizm działania

Flukonazol działa poprzez specyficzny mechanizm polegający głównie na zahamowaniu demetylacji 14 alfa-lanosterolu, zależnej od cytochromu P-450. Ten proces stanowi kluczowe ogniwo w biosyntezie ergosterolu – istotnego składnika błony komórkowej grzybów. W rezultacie dochodzi do nagromadzenia 14 alfa-metylosteroli, co koreluje ze zmniejszeniem stężenia ergosterolu w błonie komórkowej grzybów. Ta zależność prawdopodobnie odpowiada za przeciwgrzybiczą aktywność flukonazolu.²

Istotną cechą flukonazolu jest jego wysoka selektywność – wykazuje on znacznie większe powinowactwo do cytochromów P-450 obecnych w komórkach grzybów niż do analogicznych systemów enzymatycznych występujących w komórkach ssaków. Ta właściwość przekłada się na korzystny profil bezpieczeństwa leku.³

Wpływ na gospodarkę hormonalną

Badania kliniczne wykazały, że flukonazol w dawce 50 mg/dobę, stosowany przez 28 dni, nie wywiera wpływu na stężenia testosteronu u mężczyzn ani sterydów u kobiet w wieku rozrodczym. Również wyższe dawki flukonazolu, wynoszące od 200 mg do 400 mg/dobę, nie powodują klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych sterydów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej.⁴

Co więcej, flukonazol nie wpływa na metabolizm antypiryny, co potwierdzono w badaniach interakcji. Zarówno pojedyncza dawka 50 mg flukonazolu, jak i dawki wielokrotne nie zmieniają metabolizmu tego związku.⁵

Wrażliwość in vitro

Flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze w warunkach in vitro wobec najczęściej występujących klinicznie szczepów Candida, w tym C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. Należy jednak zaznaczyć, że C. glabrata charakteryzuje się zmniejszoną wrażliwością na działanie flukonazolu, natomiast C. krusei i C. auris są oporne na ten lek. W przypadku C. guilliermondii wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) oraz wartość epidemiologicznego punktu odcięcia (ECOFF) są wyższe niż dla szczepów C. albicans.⁶

Spektrum działania flukonazolu obejmuje również inne gatunki grzybów. Wykazuje on aktywność przeciwgrzybiczą in vitro względem Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, a także wobec endemicznych pleśni, takich jak Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.⁷

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach prowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano istnienie korelacji między wartością MIC (minimalnego stężenia hamującego) a skutecznością przeciwgrzybiczą flukonazolu wobec zakażeń wywołanych przez różne szczepy Candida spp. w warunkach eksperymentalnych.⁸

Badania kliniczne potwierdziły liniową zależność, wynoszącą prawie 1:1, między wartością AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu) a dawką flukonazolu. Istnieje również bezpośrednia, choć nie w pełni określona, zależność między wartością AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej, a w pewnym stopniu również w kandydemii (zakażeniu krwi grzybami z rodzaju Candida).⁹

Warto podkreślić, że w przypadku infekcji wywołanych przez szczepy o wysokich wartościach MIC dla flukonazolu, prawdopodobieństwo wyleczenia jest mniejsze.¹⁰

Mechanizmy oporności

Drobnoustroje z rodzaju Candida wykształciły szereg mechanizmów oporności na azolowe leki przeciwgrzybicze, w tym na flukonazol. Szczepy, które rozwinęły jeden lub więcej z tych mechanizmów, charakteryzują się wysokimi wartościami minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla flukonazolu, co przekłada się na zmniejszoną skuteczność zarówno w warunkach in vivo, jak i w praktyce klinicznej.¹¹

U gatunków Candida, które są zazwyczaj wrażliwe na flukonazol, najczęściej spotykany mechanizm rozwoju oporności dotyczy enzymów docelowych dla azoli, odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu. Oporność może być wynikiem różnych procesów:

• mutacji enzymu docelowego
• zwiększonego wytwarzania enzymu
• aktywnego usuwania leków z komórki (tzw. mechanizm drug efflux)
• rozwoju szlaków kompensacyjnych

¹²

W praktyce klinicznej obserwuje się występowanie nadkażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, które wykazują naturalną zmniejszoną wrażliwość (jak C. glabrata) lub oporność na flukonazol (np. C. krusei, C. auris). W takich przypadkach konieczne może być zastosowanie alternatywnej metody leczenia przeciwgrzybiczego.¹³

Należy podkreślić, że mechanizmy oporności nie zostały jeszcze w pełni poznane dla niektórych naturalnie opornych gatunków (C. krusei) lub stosunkowo nowo poznanych gatunków (C. auris) z rodzaju Candida.¹⁴

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości – Podkomisja ds. Testów Wrażliwości na Leki Przeciwgrzybicze (EUCAST-AFST) określił stężenia graniczne dla flukonazolu wobec szczepów Candida. Wartości te ustalono na podstawie analizy farmakokinetyczno-farmakodynamicznej (PK/PD), danych dotyczących wrażliwości in vitro oraz obserwacji klinicznych.¹⁵

Stężenia graniczne podzielono na dwie kategorie:

• Związane z gatunkiem – specyficzne dla poszczególnych gatunków grzybów
• Niezwiązane z gatunkiem – określone głównie na podstawie danych PK/PD oraz niezależnie od rozkładu wartości MIC

¹⁶

Objaśnienia:

• S = Wrażliwe, R = Oporne
• Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem określono głównie na podstawie danych PK/PD oraz niezależnie od rozkładu wartości MIC poszczególnych gatunków. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono konkretnych stężeń granicznych.
• — = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem leczenia produktem leczniczym.
• * = Wszystkie szczepy C. glabrata zaliczane są do kategorii „I”. Szczepy C. glabrata, dla których wartości MIC są wyższe niż 16 mg/l należy interpretować jako oporne. Kategoria „wrażliwy” (≤0,001 mg/l) ma na celu zapobiec błędnemu klasyfikowaniu szczepów „I” jako szczepów „S”.
• I – wrażliwy, zwiększona ekspozycja: drobnoustrój oznaczany jest jako „wrażliwy, zwiększona ekspozycja”, kiedy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego, ponieważ ekspozycja na dany produkt leczniczy jest zwiększona, poprzez dostosowanie schematu dawkowania lub zwiększenia jego stężenia w miejscu zakażenia.

¹⁷