Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Przedstawione poniżej dane farmakokinetyczne obejmują informacje pochodzące od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Należy podkreślić, że farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem po podaniu doustnym, z czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) wynoszącym 12-16 godzin. Stopień wchłaniania jest wysoki (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym osiąga 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Po zastosowaniu schematu dawkowania raz na dobę, stężenia we krwi w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 1-2 miesięcy i są około 10-krotnie wyższe niż po podaniu dawki początkowej.²

Spożycie pokarmu nie wpływa istotnie na farmakokinetykę fingolimodu. Choć maksymalne stężenie (C_max) fosforanu fingolimodu ulega nieznacznemu zmniejszeniu o 34% przy jednoczesnym spożyciu pokarmu, pole powierzchni pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) pozostaje niezmienione. W związku z tym Fingolimod MSN może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Fingolimod charakteryzuje się wysokim stopniem dystrybucji w erytrocytach, gdzie odsetek jego zawartości wynosi 86%. Dla porównania, fosforan fingolimodu wykazuje mniejszy wychwyt w komórkach krwi, wynoszący 99%).<sup data-drug="Fingolimod MSN" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym 99%).”>4

Lek wykazuje rozległą dystrybucję tkankową z objętością dystrybucji wynoszącą około 1 200±260 litrów. Badania z użyciem radioznakowanego analogu fingolimodu u czterech zdrowych ochotników potwierdziły, że substancja przenika do mózgu. Dodatkowo badanie przeprowadzone u 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, wykazało, że średnia ilość fingolimodu (i jego fosforanu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).⁵

Metabolizm

W organizmie ludzkim fingolimod ulega przekształceniu w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Główną drogą eliminacji fingolimodu jest biotransformacja oksydacyjna katalizowana głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie inne izoenzymy, po której następuje rozkład do nieaktywnych metabolitów, podobny do procesu metabolizmu kwasów tłuszczowych. Dodatkowo obserwuje się powstawanie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu.⁶

Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [14C], główne składniki we krwi, związane z fingolimodem (oceniane na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki), to:⁷

• sam fingolimod (23%)
• fosforan fingolimodu (10%)
• metabolity nieaktywne:
  • kwas karboksylowy M3 (8%)
  • ceramid M29 (9%)
  • ceramid M30 (7%)

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a średni końcowy okres półtrwania (t_1/2) mieści się w zakresie 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, co skutkuje podobnymi okresami półtrwania obu substancji.⁸

Po doustnym podaniu fingolimodu, około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, natomiast są głównymi składnikami leku obecnymi w kale, przy czym każdy z nich stanowi mniej niż 2,5% podanej dawki. Po 34 dniach od podania możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki.⁹

Liniowość

Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększają się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę, co wskazuje na liniową farmakokinetykę w tym zakresie dawkowania.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie wykazują istotnych różnic między kobietami i mężczyznami, pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych, ani u osób z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w farmakokinetyce fingolimodu, które zależą od stopnia nasilenia tych zaburzeń:¹²

Ze względu na istotne zmiany w farmakokinetyce fingolimodu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh), lek jest przeciwwskazany w tej grupie chorych. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania terapii fingolimodem.¹³

Osoby w podeszłym wieku

Dane kliniczne i farmakokinetyczne dotyczące stosowania fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. W związku z tym, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Fingolimod MSN w tej grupie wiekowej.¹⁴