Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fingolimod MSN 0,5 mg

Fingolimod wykazuje wieloukładową toksyczność w badaniach przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt, obejmującą układ limfatyczny (limfopenia, zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich), serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe, zwyrodnienie mięśnia sercowego) oraz naczynia krwionośne (waskulopatia u szczurów przy dawkach ≥0,15 mg/kg mc., co odpowiada około 4-krotności AUC u ludzi przy dawce 0,5 mg/dobę). W długoterminowych badaniach karcinogenności nie stwierdzono działania rakotwórczego u szczurów do dawki 2,5 mg/kg mc. (około 50× AUC u ludzi), natomiast u myszy zaobserwowano wzrost częstości chłoniaków złośliwych przy dawkach ≥0,25 mg/kg mc. (około 6× AUC u ludzi). Fingolimod nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego. Wpływ na płodność był nieistotny nawet przy dawce 10 mg/kg mc. (około 150× AUC u ludzi), jednak wykazano działanie teratogenne u szczurów już od 0,1 mg/kg mc. (ekspozycja porównywalna z dawką terapeutyczną u ludzi), manifestujące się wadami serca i przetrwałym pniem tętniczym. U królików obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodków i płodów przy dawkach ≥1,5 mg/kg mc., a przy 5 mg/kg mc. zmniejszenie liczby żywych płodów i opóźnienie wzrostu.

Pobierz ChPL PDF Fingolimod MSN – Kapsułki twarde – 0,5 mg
  1. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fingolimodu
    1. Główne narządy docelowe w badaniach przedklinicznych
    2. Badania potencjału karcynogennego
    3. Badania genotoksyczności
    4. Wpływ na płodność
    5. Teratogenność i wpływ na rozwój zarodka i płodu
    6. Wpływ na rozwój potomstwa
    7. Przenikanie przez bariery biologiczne
    8. Badania na młodych osobnikach zwierząt
    9. Kolejne rozdziały
Wskazania
  1. szybko postępująca postać rzutowo-remisyjna stwardnienia rozsianego o ciężkim przebiegu
  2. wysoce aktywna postać rzutowo-remisyjna stwardnienia rozsianego
Substancja czynna
  1. fingolimod
Kategoria leku
  1. leki immunomodulujące
  2. leki modyfikujące przebieg choroby w stwardnieniu rozsianym

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fingolimodu

Fingolimod został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszach, szczurach, psach i małpach, w celu określenia profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Dane przedkliniczne wykazały wpływ leku na różne układy i narządy, z charakterystycznym profilem działań niepożądanych zależnych od dawki.1

Główne narządy docelowe w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych fingolimodu zidentyfikowano następujące główne narządy docelowe:2

Badania potencjału karcynogennego

Przeprowadzono długoterminowe badania oceniające potencjał karcinogenny fingolimodu u gryzoni:4

  • W dwuletnim badaniu biologicznym na szczurach nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze przy dawkach doustnych do maksymalnej tolerowanej dawki wynoszącej 2,5 mg/kg masy ciała. Dawka ta odpowiada około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi przyjmujących 0,5 mg fingolimodu dobowo.
  • W dwuletnim badaniu na myszach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg masy ciała i większych, co odpowiada około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg/dobę.5

Badania genotoksyczności

W przeprowadzonych badaniach genotoksyczności fingolimod nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego, co wskazuje na brak potencjału do uszkadzania materiału genetycznego.6

Wpływ na płodność

Badania oceniające wpływ fingolimodu na płodność wykazały, że substancja nie wpływała na liczbę i ruchliwość plemników ani na ogólną płodność samców i samic szczurów, nawet przy najwyższej testowanej dawce 10 mg/kg masy ciała. Dawka ta odpowiada około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi przyjmujących standardową dawkę terapeutyczną 0,5 mg/dobę.7

Teratogenność i wpływ na rozwój zarodka i płodu

Badania na modelach zwierzęcych wykazały potencjał teratogenny fingolimodu:8

  • U szczurów fingolimod wykazywał działanie teratogenne już przy dawkach 0,1 mg/kg masy ciała lub większych. Ekspozycja na lek przy tej dawce była porównywalna z ekspozycją u pacjentów otrzymujących dawkę terapeutyczną 0,5 mg. Do najczęstszych wrodzonych wad trzewnych obserwowanych u płodów szczurów należały: przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.9
  • U królików pełna ocena działania teratogennego nie była możliwa, jednak zaobserwowano zwiększoną śmiertelność zarodków i płodów po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych. Przy dawce 5 mg/kg masy ciała odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u pacjentów.10

Wpływ na rozwój potomstwa

W badaniach przedklinicznych oceniano również wpływ fingolimodu na rozwój potomstwa:

  • U szczurów stwierdzono zmniejszone przeżycie miotu pokolenia F1 we wczesnym okresie poporodowym przy dawkach, które nie powodowały działań toksycznych u matki.
  • Masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie uległy zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.11

Przenikanie przez bariery biologiczne

Badania farmakokinetyczne u zwierząt wykazały, że fingolimod przenika przez ważne bariery biologiczne:12

  • Bariera krew-mleko – fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji, osiągając stężenia od 2- do 3-krotnie większe od stężeń oznaczanych w osoczu matki.
  • Bariera łożyskowa – fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.

Badania na młodych osobnikach zwierząt

Przeprowadzono specjalne badania toksyczności na młodych osobnikach szczurów, aby ocenić bezpieczeństwo stosowania fingolimodu w populacji pediatrycznej:13

  • Wyniki dwóch badań toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH). Efekty te nie zostały uznane za istotne działania niepożądane.
  • Ogólnie, działania fingolimodu obserwowane u młodych osobników szczurów były porównywalne z działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników otrzymujących podobny poziom dawki, z wyjątkiem:14
    • Zmian w mineralnej gęstości kości obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych
    • Zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych
    • Braku przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach u młodych osobników szczura, który występował u dorosłych osobników
Gatunek Główne narządy docelowe Istotne obserwacje Odniesienie do ekspozycji u ludzi (0,5 mg/dobę)
Szczury Układ limfatyczny, płuca, serce, naczynia krwionośne Waskulopatia przy dawkach ≥0,15 mg/kg mc., brak działania rakotwórczego do dawki 2,5 mg/kg mc., działanie teratogenne od 0,1 mg/kg mc. 0,15 mg/kg mc. ≈ 4× AUC człowieka
2,5 mg/kg mc. ≈ 50× AUC człowieka
0,1 mg/kg mc. ≈ podobna do AUC człowieka
Myszy Układ limfatyczny, płuca, serce Zwiększona częstość chłoniaków złośliwych przy dawkach ≥0,25 mg/kg mc. 0,25 mg/kg mc. ≈ 6× AUC człowieka
Króliki Układ rozrodczy Zwiększona śmiertelność zarodka i płodu przy dawkach ≥1,5 mg/kg mc., zmniejszenie liczby żywych płodów i opóźnienie wzrostu przy 5 mg/kg mc. Ekspozycja podobna do ekspozycji u pacjentów
Młode szczury Układ nerwowy, układ odpornościowy, kości Zmiany w mineralnej gęstości kości i zaburzenia neurobehawioralne przy dawkach ≥1,5 mg/kg mc., brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach Nie określono dokładnie

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

  1. 09.04.2026
  2. www.leksykon.com.pl