Bradyarytmia i zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego

Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN wiąże się z przemijającym zmniejszeniem częstości akcji serca oraz możliwym wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Maksymalne spowolnienie czynności serca występuje w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki i stopniowo ustępuje w kolejnych tygodniach leczenia. W rzadkich przypadkach może dojść do przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego. Częstość akcji serca zwykle wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca, jednak u niektórych pacjentów może to trwać dłużej.¹

Monitorowanie pacjenta po podaniu pierwszej dawki

U wszystkich pacjentów konieczne jest wykonanie badania EKG oraz pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki. W trakcie 6-godzinnego okresu monitorowania należy co godzinę mierzyć tętno i ciśnienie krwi oraz obserwować pacjenta pod kątem objawów bradykardii. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania EKG przez cały ten okres.²

Monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, jeśli po 6 godzinach:³

• Częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (co sugeruje, że maksymalne działanie farmakologiczne na serce mogło się jeszcze nie ujawnić)

Monitorowanie należy przedłużyć co najmniej do następnego dnia, jeśli po 6 godzinach:⁴

• Częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat
• Pojawi się nowy blok przedsionkowo-komorowy co najmniej drugiego stopnia
• Odstęp QTc wynosi ≥500 ms

Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego trzeciego stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również wymaga przedłużonego monitorowania, co najmniej do następnego dnia.⁵

Wznowienie leczenia po przerwie

Po wznowieniu leczenia fingolimodem po przerwie mogą ponownie wystąpić działania na częstość akcji serca i przewodzenie przedsionkowo-komorowe, w zależności od długości przerwy i czasu od rozpoczęcia leczenia. W takiej sytuacji zaleca się takie samo monitorowanie jak przy podaniu pierwszej dawki.⁶

Szczególne grupy pacjentów – przeciwwskazania i ostrożność

Fingolimod MSN jest przeciwwskazany u pacjentów z:⁸

• Beta-adrenolityki
• Blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (werapamil, diltiazem)
• Inne substancje zmniejszające częstość akcji serca (iwabradyna, digoksyna, inhibitory cholinesterazy, pilokarpina)

U tych pacjentów leczenie fingolimodem można rozważyć tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają ryzyko, po konsultacji kardiologicznej dotyczącej możliwości zmiany leczenia na preparaty niepowodujące zwolnienia akcji serca lub ustalenia odpowiedniego monitorowania po podaniu pierwszej dawki.⁹

Działania immunosupresyjne i związane z nimi ryzyko

Fingolimod działa immunosupresyjnie, co powoduje zwiększoną podatność pacjentów na infekcje, w tym zakażenia oportunistyczne, które mogą mieć ciężki, a nawet śmiertelny przebieg. Zwiększa się również ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, szczególnie skóry oraz chłoniaków.¹⁰

Monitorowanie morfologii krwi

Przed rozpoczęciem leczenia należy uzyskać aktualne (wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wyniki badania pełnej morfologii krwi. Kontrolne badania morfologii zaleca się:¹¹

• W 3. miesiącu leczenia
• Następnie przynajmniej raz na rok
• W przypadku pojawienia się objawów zakażenia

Leczenie należy przerwać, jeśli całkowita liczba limfocytów spadnie poniżej 0,2 x 10⁹/l, aż do czasu powrotu do wartości wyjściowych.¹²

Zakażenia

Ogólne zalecenia dotyczące zakażeń

U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem należy odroczyć rozpoczęcie leczenia fingolimodem do czasu ustąpienia infekcji.¹³

Pacjenci leczeni fingolimodem wymagają skutecznej diagnostyki i wdrożenia odpowiednich strategii terapeutycznych w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem ciężkiego zakażenia zaleca się konsultację ze specjalistą chorób zakaźnych.¹⁴

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności niezwłocznego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu zarówno podczas leczenia, jak i przez okres do 2 miesięcy po jego zakończeniu.¹⁵

W przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć wstrzymanie leczenia fingolimodem i przed ponownym jego rozpoczęciem dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.¹⁶

Zakażenia wirusowe wymagające szczególnej uwagi

Zakażenia wirusem herpes – w trakcie leczenia fingolimodem występowały poważne, zagrażające życiu, a nawet śmiertelne przypadki zapaleń mózgu, opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem herpes simplex i varicella zoster. W przypadku wystąpienia takich zakażeń należy zakończyć podawanie fingolimodu i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwwirusowe.¹⁷

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych – po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (infekcji grzybiczej), niekiedy śmiertelne, występujące po około 2-3 latach leczenia. Pacjenci z objawami sugerującymi to zakażenie (np. ból głowy z towarzyszącymi zmianami psychicznymi takimi jak splątanie, omamy lub zmiany osobowości) wymagają szybkiej diagnostyki. W razie potwierdzenia rozpoznania należy wstrzymać leczenie fingolimodem i rozpocząć odpowiednią terapię przeciwgrzybiczą.¹⁸

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) – jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirusa JC, które może być śmiertelne lub prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności. Przypadki PML zgłaszano podczas leczenia fingolimodem, zwykle po około 2-3 latach monoterapii. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać wyjściowe badanie MRI (w ciągu ostatnich 3 miesięcy) do późniejszego porównania. Lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML podczas rutynowych badań MRI. W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast wykonać badanie MRI oraz wstrzymać leczenie fingolimodem do czasu wykluczenia tego rozpoznania.¹⁹

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) – podczas leczenia fingolimodem zgłaszano zakażenia HPV, w tym przypadki brodawczaka, dysplazji, brodawek oraz nowotworów złośliwych zależnych od HPV. Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu zaleca się rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia. Zalecane są również regularne badania przesiewowe w kierunku nowotworów złośliwych, w tym wykonywanie rozmazu szyjkowego zgodnie ze standardami postępowania.²⁰

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki występuje u około 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.²¹

Zalecenia dotyczące badań okulistycznych:²²

• Badanie okulistyczne po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia u wszystkich pacjentów
• Badanie dna oka, obejmujące badanie plamki, w przypadku gdy pacjent zgłasza zaburzenia widzenia w trakcie leczenia
• Badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz regularne kontrole w trakcie terapii u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie

W przypadku wystąpienia obrzęku plamki zaleca się przerwanie leczenia fingolimodem. Decyzja o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki powinna uwzględniać potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta.²³

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza ALT, a także GGT i AST. Odnotowano również przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia oraz przypadki klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby.²⁴

Objawy uszkodzenia wątroby mogą wystąpić już po 10 dniach od pierwszej dawki, ale zgłaszano je również po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności ALT powyżej górnej granicy normy (GGN), a u 1,8% pacjentów – 5-krotne zwiększenie.²⁵

Monitorowanie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia należy uzyskać aktualne (wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wyniki badań aktywności transaminaz wątrobowych i stężenia bilirubiny.²⁶

Badania kontrolne przy braku objawów klinicznych:²⁷

• W 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia
• Następnie okresowo do 2 miesięcy po zakończeniu leczenia

Postępowanie w przypadku zwiększenia aktywności transaminaz przy braku objawów klinicznych:²⁸

• Jeśli aktywność transaminaz przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny:
  • Wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny i fosfatazy alkalicznej (ALP)
• Jeśli aktywność transaminaz wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN z jakimkolwiek zwiększeniem stężenia bilirubiny:
  • Zakończyć leczenie fingolimodem
  • Kontynuować monitorowanie czynności wątroby

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby (nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak apetytu, żółtaczka lub ciemne zabarwienie moczu) należy niezwłocznie skontrolować enzymy wątrobowe i stężenie bilirubiny oraz przerwać leczenie, jeśli potwierdzi się znaczne uszkodzenie wątroby.²⁹

Leczenia nie należy wznawiać, jeśli nie ustalono innej możliwej przyczyny objawów uszkodzenia wątroby.³⁰

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.³¹

Wpływ na ciśnienie krwi

U pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg i rozkurczowego o około 1 mmHg, pojawiające się po około 1 miesiącu leczenia i utrzymujące się w trakcie dalszego stosowania leku.³²

W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Z tego względu ciśnienie krwi powinno być regularnie kontrolowane podczas leczenia fingolimodem.³³

Nowotwory złośliwe

Nowotwory złośliwe skóry

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano występowanie raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka płaskonabłonkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla.³⁴

Zalecenia dotyczące monitorowania zmian skórnych:³⁵

• Ocena skóry przy rozpoczęciu leczenia
• Regularna kontrola co 6-12 miesięcy
• Skierowanie do dermatologa w przypadku stwierdzenia podejrzanych zmian

Pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez odpowiedniej ochrony. Nie powinni oni również otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.³⁶

Chłoniaki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaków. Były to głównie chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniaki z komórek B i T. Odnotowano również przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty) oraz śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr.³⁷

U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie fingolimodem.³⁸

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) po zastosowaniu dawki 0,5 mg. Objawami tego zespołu są: silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.³⁹

Objawy PRES są zwykle odwracalne, ale mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnione rozpoznanie i leczenie może skutkować trwałymi następstwami neurologicznymi. W przypadku podejrzenia PRES należy przerwać leczenie fingolimodem.⁴⁰

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą:⁴¹

• Zostać poinformowane o ryzyku dla płodu
• Uzyskać ujemny wynik testu ciążowego
• Stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu

Przerwanie leczenia

Po zaprzestaniu leczenia fingolimodem eliminacja leku z organizmu trwa około 6 tygodni, a liczba limfocytów wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy, choć pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej.⁴²

Rozpoczynanie stosowania innych leków w tym okresie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia fingolimodem może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny.⁴³

Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia)

Po przerwaniu leczenia fingolimodem u niektórych pacjentów obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby, występujący zwykle w ciągu 12 tygodni, ale zgłaszany także do 24 tygodni po zakończeniu terapii. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia oraz monitorowanie pacjentów pod kątem istotnych objawów pogorszenia choroby.⁴⁴

Wpływ na wyniki badań serologicznych

Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez ich redystrybucję do wtórnych narządów limfatycznych. Z tego powodu liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych fingolimodem. Badania laboratoryjne z użyciem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów.⁴⁵