Właściwości farmakodynamiczne fingolimodu

Fingolimod MSN należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, selektywnych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AA27). Stosowany jest w postaci kapsułek twardych zawierających 0,5 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku).¹

Mechanizm działania

Fingolimod działa jako modulator receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P). W organizmie podlega metabolizmowi przez kinazę sfingozyny do czynnego metabolitu – fosforanu fingolimodu. Ten aktywny metabolit wiąże się z receptorem S1P w stężeniach nanomolarnych, znajdującym się na limfocytach, a także przenika przez barierę krew-mózg i wiąże się z receptorami S1P na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN).²

Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych. Prowadzi to do redystrybucji limfocytów, a nie do ich utraty. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że w wyniku tej redystrybucji zmniejsza się przenikanie patogennych limfocytów (w tym prozapalnych komórek Th17) do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej.³

Badania na zwierzętach i eksperymenty in vitro sugerują dodatkowo, że fingolimod może także oddziaływać poprzez interakcje z receptorami S1P obecnymi na komórkach nerwowych.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na limfocyty

Po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów we krwi obwodowej zmniejsza się o około 75% wartości wyjściowych w ciągu 4-6 godzin. Kontynuacja codziennego stosowania leku powoduje dalsze zmniejszanie się liczby limfocytów przez kolejne dwa tygodnie, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr (około 30% wartości wyjściowych). U około 18% pacjentów odnotowano co najmniej raz minimalną liczbę limfocytów poniżej 200 komórek/mikrolitr.⁵

Zmniejszona liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego podawania leku. Należy zauważyć, że fingolimod działa głównie na limfocyty T i B, które regularnie migrują przez narządy limfatyczne. Natomiast około 15-20% limfocytów T o fenotypie efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznego, nie podlega krążeniu przez narządy limfatyczne i dlatego nie jest podatnych na działanie fingolimodu.⁶

Po przerwaniu leczenia fingolimodem, normalizacja liczby limfocytów do wartości prawidłowych następuje stopniowo – widoczne zwiększenie występuje w ciągu kilku dni od przerwania terapii, a pełna normalizacja następuje w ciągu jednego do dwóch miesięcy.⁷

Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi również do łagodnego zmniejszenia liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Nie wykazano natomiast wpływu na liczbę monocytów.⁸

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przejściowe spowolnienie częstości akcji serca oraz zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki, przy czym 70% efektu chronotropowego ujawnia się już w pierwszym dniu terapii.⁹

Przy kontynuacji leczenia, częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Efekt zwolnienia częstości akcji serca wywołany fingolimodem można odwrócić przez podanie pozajelitowo atropiny lub izoprenaliny. Salmeterol podawany wziewnie również wykazuje niewielkie działanie chronotropowe dodatnie.¹⁰

Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem obserwuje się zwiększenie liczby przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie stwierdza się zwiększonej częstości występowania migotania lub trzepotania przedsionków, arytmii komorowych ani ektopii. Terapia fingolimodem nie wpływa na pojemność minutową serca. Nie zaburzane są również autonomiczne reakcje serca, w tym dobowe zmiany częstości akcji serca i reakcja na wysiłek.¹¹

Badania mechanizmów działania wykazały, że receptor S1P4 może częściowo przyczyniać się do obserwowanych efektów, choć nie jest głównym receptorem odpowiedzialnym za deplecję limfocytów. W badaniach in vitro na tkankach świnek morskich oraz aorcie i tętnicy wieńcowej królików stwierdzono, że bradykardia może być wywołana głównie przez aktywację dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK), natomiast zwężenie naczyń wydaje się wynikać z aktywacji kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia.¹²

Wpływ na układ oddechowy

Dwutygodniowe leczenie fingolimodem w dawkach 0,5 mg lub 1,25 mg nie powoduje wykrywalnego zwiększenia oporu dróg oddechowych mierzonego za pomocą FEV1 (natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej) i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75. Jednak jednorazowe podanie dawki ≥5 mg (10-krotność zalecanej dawki terapeutycznej) powoduje zależne od dawki zwiększenie oporu dróg oddechowych.¹³

Wielokrotne dawki 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie powodują zaburzeń natlenowania ani desaturacji podczas wysiłku, ani zwiększenia reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem obserwuje się prawidłową odpowiedź rozkurczową na wziewne beta-agonisty.¹⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność fingolimodu w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (RRMS) została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek 0,5 mg i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom. Do badań kwalifikowano pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku, a wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) mieścił się pomiędzy 0 a 5,5.¹⁵

Badanie FREEDOMS

Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym badaniem III fazy przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediana wieku uczestników wynosiła 37 lat, a mediana czasu trwania choroby 6,7 lat, przy medianie wyniku w skali EDSS 2,0.¹⁶

Wyniki badania (przedstawione w Tabeli 1) wykazały, że fingolimod w dawce 0,5 mg w porównaniu do placebo znacząco zmniejszył roczny wskaźnik rzutów (ARR) z 0,40 do 0,18 (p<0,001). Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach był istotnie wyższy w grupie fingolimodu (70%) w porównaniu do placebo (46%). Progresję niesprawności potwierdzono u 17% pacjentów leczonych fingolimodem i 24% otrzymujących placebo (współczynnik ryzyka 0,70; 95% CI: 0,52-0,96; p<0,05).<sup data-drug="Fingolimod MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego. […] Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) […] Fingolimod 0,5 mg […] 0,18** […] Placebo […] 0,40 […] Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach […] Fingolimod 0,5 mg […] 70%** […] Placebo […] 46% […] Odsetek z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach […] Fingolimod 0,5 mg […] 17% […] Placebo […] 24% […] Współczynnik ryzyka (95% CI) […] 0,70 (0,52, 0,96)* […] ** p<0,001, *p17

W badaniach MRI wykazano również znaczącą przewagę fingolimodu nad placebo w redukcji nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych (mediana 0,0 vs 5,0; p<0,001), liczbie zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (mediana 0,0 vs 0,0; średnia 0,2 vs 1,1; p<0,001) oraz w zakresie procentowej zmiany objętości mózgu (-0,7% vs -1,0%; p<0,001).<sup data-drug="Fingolimod MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 24 miesięcy […] Fingolimod 0,5 mg […] 0,0 (2,5)** […] Placebo […] 5,0 (9,8) […] Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w 24. miesiącu […] Fingolimod 0,5 mg […] 0,0 (0,2)** […] Placebo […] 0,0 (1,1) […] Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy […] Fingolimod 0,5 mg […] -0,7 (-0,8)** […] Placebo […] -1,0 (-1,3) […] ** p<0,001, *p18

Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS, mogli kontynuować leczenie w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania. W sumie 920 pacjentów wzięło udział w tej fazie przedłużonej, z czego 856 (93%) pozostało w badaniu do 36. miesiąca. U pacjentów kontynuujących leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg roczny wskaźnik rzutów między 24. a 36. miesiącem wyniósł 0,17 (w porównaniu do 0,21 w badaniu głównym). U pacjentów, którzy zmienili leczenie z placebo na fingolimod 0,5 mg, ARR wyniósł 0,22 (w porównaniu do 0,42 w badaniu głównym).¹⁹

Badanie FREEDOMS 2

Podobne wyniki uzyskano w badaniu D2309 (FREEDOMS 2) – kolejnym 2-letnim, randomizowanym badaniu III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, które objęło 1083 pacjentów z RRMS (n=358 otrzymywało dawkę 0,5 mg, 370 dawkę 1,25 mg, a 355 placebo). W tym badaniu mediana wieku wynosiła 41 lat, mediana czasu trwania choroby 8,9 lat, a mediana wyniku w skali EDSS 2,5.²⁰

Główne wyniki wykazały istotną redukcję rocznego wskaźnika rzutów w grupie fingolimodu 0,5 mg w porównaniu do placebo (0,21 vs 0,40; p<0,001) oraz zwiększenie odsetka pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach (71,5% vs 52,7%; p<0,001). W ocenie punktów końcowych MRI stwierdzono redukcję liczby nowych lub powiększających się zmian T2-zależnych (mediana 0,0 vs 4,0; p<0,001) oraz mniejszy procentowy ubytek objętości mózgu (-0,71% vs -1,02%; p<0,001).<sup data-drug="Fingolimod MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) […] Fingolimod 0,5 mg […] 0,21** […] Placebo […] 0,40 […] Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach […] Fingolimod 0,5 mg […] 71,5%** […] Placebo […] 52,7% […] Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 24 miesięcy […] Fingolimod 0,5 mg […] 0,0 (2,3)** […] Placebo […] 4,0 (8,9) […] Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy […] Fingolimod 0,5 mg […] -0,71 (-0,86)** […] Placebo […] -1,02 (-1,28) […] ** p21

Badanie TRANSFORMS

Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym badaniem III fazy, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym, kontrolowanym substancją czynną, które porównywało fingolimod z interferonem beta-1a. W badaniu uczestniczyło 1280 pacjentów (n=429 otrzymywało fingolimod 0,5 mg, 420 fingolimod 1,25 mg, a 431 interferon beta-1a w dawce 30 µg domięśniowo raz w tygodniu). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0.²²

Wyniki badania TRANSFORMS potwierdziły istotną przewagę fingolimodu 0,5 mg nad interferonem beta-1a w zakresie rocznego wskaźnika rzutów (0,16 vs 0,33; p<0,001) oraz odsetka pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach (83% vs 71%; p<0,001). Nie stwierdzono istotnej różnicy w odsetku pacjentów z progresją niesprawności (6% w grupie fingolimodu vs 8% w grupie interferonu; współczynnik ryzyka 0,71; 95% CI: 0,42-1,21).<sup data-drug="Fingolimod MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) […] Fingolimod 0,5 mg […] 0,16** […] Interferon beta-1a, 30 μg […] 0,33 […] Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach […] Fingolimod 0,5 mg […] 83%** […] Interferon beta-1a, 30 μg […] 71% […] Odsetek z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach […] Fingolimod 0,5 mg […] 6% […] Interferon beta-1a, 30 μg […] 8% […] Współczynnik ryzyka (95% CI) […] 0,71 (0,42; 1,21) […] ** p23

W ocenie parametrów MRI stwierdzono istotnie mniejszą liczbę nowych lub powiększających się zmian T2-zależnych (mediana 0,0 vs 1,0; p<0,01), redukcję liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (mediana 0,0 w obu grupach; średnia 0,2 vs 0,5; p<0,001) oraz mniejszy ubytek objętości mózgu (-0,2% vs -0,4%; p<0,001) w grupie fingolimodu w porównaniu do grupy interferonu beta-1a.<sup data-drug="Fingolimod MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 12 miesięcy […] Fingolimod 0,5 mg […] 0,0 (1,7)* […] Interferon beta-1a, 30 μg […] 1,0 (2,6) […] Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w 12. miesiącu […] Fingolimod 0,5 mg […] 0,0 (0,2)** […] Interferon beta-1a, 30 μg […] 0,0 (0,5) […] Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 12 miesięcy […] Fingolimod 0,5 mg […] -0,2 (-0,3)** […] Interferon beta-1a, 30 μg […] -0,4 (0,5) […] * p<0,01, **p24

Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie TRANSFORMS, mogli uczestniczyć w badaniu przedłużonym (D2302E1). Z 1030 pacjentów włączonych do tego badania, 882 (86%) pozostało w badaniu do 24. miesiąca. Zaobserwowano, że u pacjentów kontynuujących leczenie fingolimodem 0,5 mg roczny wskaźnik rzutów między 12. a 24. miesiącem utrzymywał się na niskim poziomie 0,20 (porównywalnym z 0,19 w badaniu głównym). U pacjentów, którzy przeszli z interferonu beta-1a na fingolimod 0,5 mg, ARR zmniejszył się do 0,33 (w porównaniu do 0,48 w fazie leczenia interferonem).²⁵

Zbiorcza analiza wyników badań D2301 i D2302 potwierdziła konsekwentne i statystycznie istotne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia we wszystkich podgrupach wyodrębnionych ze względu na płeć, wiek, wcześniejsze leczenie stwardnienia rozsianego, aktywność choroby lub wyjściowy stopień niesprawności.²⁶